药品注册社群问答集锦-2023(1.30-2.3)

GMP学习中

01 规格变更

Q：（FuFuu）：仿制药在现有规格的基础上增加规格（原研药无此新规格），是走补充申请程序还是按照2.2类新药的要求进行申报呢？

A：（Susan）：一般是补充申请，还要说明增加规格的合理性等。那我觉得这种情况的话，如果有明确的临床优势，按照2.2会更合适。

Q：（FuFuu）：像这种情况是不是得先做一下药效学试验？如果按照2.2类申报，那药理毒理实验和I、II期临床是不是也要开展呢？

A：（上海-药品研发-王康）：是，1期估计不用，只要不超毒理范围。

02 IND申报

Q：（北京 注册 四叶草）：项目背景：2类复方制剂，毒理批样品采用1/4商业批量，物料未做入厂检验，有供应商的出厂COA，稳定性在研发放样检测。

问题1：如果临床样品与毒理批规格处方工艺等相同，申报IND时是否可直接参考毒理批的稳定性数据，生产临床样品后直接做I期临床试验（临床批样品的稳定性会在GMP条件下同步考察）？问题2：毒理批样品加速倒置样品不合格，中间和长期条件合格，这种情况是否满足法规要求？中间6月数据是否等同于加速3月数据？ 问题3：加速不合格情况下，NDA上市注册申请时是否必须有中间条件12个月数据才可以申报？问题4：临床样品的批量有什么要求？

A1：（Frank Yang RA 上海）：申报IND的稳定性，支持你临床期间的样品使用期就可以。不需要完全按照NDA的稳定性要求。

A2：（北京 注册 媛媛）：

问题1：IND指南要求至少提供1批稳定性数据（安全性批次、临床制备样品地点制备的样品），因此可以参考毒理批稳定性数据，同时提供后续稳定性方案。建议补充开发批次稳定性数据做支持，生产临床批次后建议考察包含临床用药周期的稳定性后再上临床试验。

问题2：样品倒置不合格是可以的，已经加测了中间条件，中间条件和长期合格，严格储藏条件。中间6月不可等同加速3月数据，没有依据。

问题3：根据ICH指导原则，创新药NDA时要求提供长期稳定性12月数据，加速不合格，增加了中间条件的考察，如果有其他多批次的稳定性数据做支持（需有大于12个月的稳定性数据），注册批次稳定性6月时可尝试申报（建议在pre-NDA沟通交流会上提出问题，中心认可后即可稳定性6月申报）。

问题4：临床批量建议在拟定商业批量1/10倍以上。

A3：问题1，毒理批如果用的是制剂，且制剂工艺和接下来的临床批制剂工艺一致，是可以的。问题2：满足。暂无法规明确中间6月数据等同于加速3月数据。

03 BE试验

Q：（小崔）：如果5.2类药物在国外已经做过了BE试验，在国内进口注册还需要重新做BE实验吗？我们计划开发的产品在国内已经有指定参比制剂了，如果国外GCP的资质没有问题，单纯从试验设计来说，可不可以说BE可以不考虑人种和年龄等差异？

A1：BE可以不考虑人种差异,一般情况下年龄为18~65岁，如果药物主要适用于老年人群，那么入选受试者应尽可能多地选择老年人(60岁以上)。

A2：（宁波 注册 小月）：BE应该和人种是没关系的，但是这个具体是不是也得看是什么品种，我知道的我们有个产品在印度做的BE，报的美国和中国。

A3：一般是可以的，建议同步上会问询下。

04 进口注册

Q：我们拟代理进口注册的原料药是采购的中国的非无菌原料药进行无菌处理的。主要想确认两个问题：

1：无菌原料药是否可以直接引用这个非无菌原料药的国内登记号进行进口注册？

2：问题1如果可以的话，那么这个原料药的无菌步骤是在国外，非无菌原料药的生产是在国内，属于跨境了，这种是否允许？

A：（宁波 注册 小月）：国内的非无菌原料药出口到境外，进行无菌处理，再进口回国，是这个操作吗。两种做法吧，一个是你说的第一种，另一种就是无菌原料药把无菌处理前的资料都整合在你们的无菌原料药DMF里，直接进行一次备案，但是这种情况需要你供应商同意。

Q：国内目前是否允许直接外购非无菌原料药进行无菌处理后直接申报的这种做法？之前好像是说至少包含几个合成步骤才可以。目前好像只有制剂申报引用原料药登记号的做法，原料药申报也可以直接引用另一个原料药的登记号吗？

A：（宁波 注册 小月）：制剂商直接购买非无菌原料药，自己做无菌处理，应该是可以的，需要有非无菌原料药的DMF备案支持。不过这种操作可行性不大吧，制剂公司处理原料药还是比较麻烦的，包括设备要求和风险控制，我觉得愿意这样操作的制剂公司是比较少的。你说的对，你前面第一条那种操作可能不行，无菌处理可以算作委托加工，然后非无菌生产和无菌处理作为一个整体进行DMF备案。当然你也要结合这个品种的制剂剂型考虑，如果制剂采用除菌工艺保证最终产品的无菌，这样也是有可能会买非无菌原料药的。

Q：我们是要申请原料药的进口注册，不是制剂的进口注册，我们拟申请的这个原料药进口注册只有一个无菌处理的步骤。

A：（宁波 注册 小月）：原料药不能直接入药，成熟的原料药研发是要考虑后续制剂的品种要求和工艺特点的。我明白你们的业务，但是原料药不能脱离制剂去简单考虑问题。制剂报国内的时候，首选需要使用的原料药在国内有登记号才行，这个制剂用的就是无菌原料药进行生产的，所以要先对这个无菌原料药在国内进行登记注册。

05 动态核查

Q：（长春 研发注册 YXL）：现在申报仿制药，还进行动态核查吗？动态核查的时候抽的样还需要送检吗？

A1：（北京 人药注册 xiao）：有因核查吧，动态1批送检。

A2：（上海 注册 贰雯）：核查看有没有抽到你，动态几批看核查安排，可能动态3，可能动态 1，可能静态。抽样送检（个别情况下也有可能不抽样），一般都送，核查抽样可以待旁边问问老师送不送。

Q：（长春 研发注册 YXL）：新建药厂，肯定检查吧？

A：（上海 注册 贰雯）：那是的，高风险，很大概率。

Q：（长春 研发注册 YXL）：什么条件进行动态，有评价标准吗？是不是动态核查，几批？

A：（上海 注册 贰雯）：是否动态根据你申报资料、品种和企业以往检查情况等综合评估风险等级确定，评价标准没有细则，是不是动态，几批，都需要等通知+协商。这个原则我一直没搞懂，问过老师，只回他们也是听安排。核查方案可协商，积极保持沟通状态，确认下是动态几批那就几批，企业最好按3批准备。

06 BE备案

Q：（hls）：原料药还没递交备案资料，只有登记号，没有受理号。和其关联的制剂能BE备案么？我这个原料药准备单独备案，单独审评审批。

A：（山东 注册 Jessie）：可以BE备案，但是要提供原料的研究资料，表格要填，还要交BE批原料药的批记录检验报告等等。

Q：（hls）：可以先BE备案，原料药备案随后？

A1：（广东注册gq）：可以，因为我以为你是说旧批文转A的，所以只有登记号，其实就算你没拿登记号，也可以BE备案的。

A2：（广东 药品研发）：原料药拿到登记号后，你们就可以做BE登记了。找他要BE登记备案表里面原料药相关资料。是仿制药那就没问题，他拿到登记号的时候，有可能都还没有交完整资料受理，不影响你BE登记，当然，他最终受不受理，这个风险你要估摸一下。

07 原料药登记

Q：（武汉 大蚂蚁）：一个原料药登记号能报2个粒径要求吗？

A：（沪-打杂-���）：不能。

Q：（武汉 大蚂蚁）：那我们有一个原料药，出厂的时候原料药为未粉碎，供注射剂用，现在想粉碎后供固体用，制剂工厂没有粉碎机，只能原料药厂粉碎，这种情况固体用的原料药怎么申报呢？

A：（沪-打杂-���）：不报粒度，粉碎后另外开个粒度报告单给制剂。

Q：（武汉 大蚂蚁）：那粉碎工艺又在原料药生产厂，那制剂生产步骤的原料药粉碎能委托给原料药厂吗？

A：（沪-打杂-���）：可以。

08 MAH

Q：（Mr.egg）： MAH（生产型企业）能直接把药销售给个人吗？有法规依据吗？

A：（京-打雜-���）：从事零售，要有经营许可证。如果是批发给一个人，这个人买了也不能卖，因为没有经营许可。第十三条　药品生产、经营企业知道或者应当知道他人从事无证生产、经营药品行为的，不得为其提供药品。第二十一条　药品生产、经营企业不得采用邮售、互联网交易等方式直接向公众销售处方药。药管法第三十四条　药品上市许可持有人可以自行销售其取得药品注册证书的药品，也可以委托药品经营企业销售。药品上市许可持有人从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证。

09 场地变更

Q：（浙江 RA 鱼儿）：现在一个文号下可以有两个生产场地的吧？或者说有个已上市品种想再增加一个场地，是不是允许的？

A：（上海 注册 贰雯）：制剂的话可以新增生产场地。变更指导原则里不是有这么个变更类别吗。

Q：（浙江 RA 鱼儿）：但如果工艺或批量有不同的，两个地址应该是要分别描述的吧？

A：（上海 注册 贰雯）：批量不同？工艺不同可以理解，设备可能会有区别，不过这些是关联变更，同样得考虑变更级别，如果批准了变更，那文号下是有两个地址。前提都是批准了，一个文号下能有两个地址。

Q：（浙江 RA 鱼儿）：按照变更指导原则，原料也可以增加地址，不知道有没有同行操作过啊？

A：（上海 注册 贰雯）：原料不能委托生产，只能原料生产企业自己生产，多一条线，那也是自己多一条线。

Q：（浙江 RA 鱼儿）：哦，也就是说只能在同一个地址下增加一条生产线这种？

A1：也可以新增原料药的生产商的，但是这个成本较大、周期较长，新的生产商要完成登记的；而且还要评估对制剂可能的影响。

A2：（上海 注册 贰雯）：不能委托生产目前是一定的。这个也建议咨询省局。

A3：同一地址增加生产线可以，原料药。沟通交流一下，关联变更不确定的话。主要是关联变更事项，会增加很多不确定性。外加多个变更可能存在叠加效应，所以变更指导原则对场地变更，没怎么细说。

Q：（浙江 RA 鱼儿）：是的，我刚去看了这个场地变更真的会叠加很多的其他变更的，很复杂，会有N多的组合变更。

A：沟通交流下。自己先评估一下，然后审评中心会给你一个定论。我们去年是生产场地变更，关联变更最终是微小。四合一资料。注册核查，还有符合性检查。批量增大了。

10 补充申请

Q：（深圳-注册-盁）：创新药化学药临床试验期间药学变更提交补充申请，是不是可以参考已上市化学药品的资料要求，提交资料1-8呢？还是需要提交完整的m1-m5？

A：参考已上市化学药品的资料要求，提交资料1-8。

11 原料药申报

Q：（苏州 注册 Yovela）：一个原料药报两个剂型的话，是两个IND吗？是申报两个制剂，用的是同一个原料药，剂型不同，我认为应该是两个IND。另外如果在I期临床实验完成后，改变剂型的话，需要重新申报IND吗？

A1：（上海 注册 饼）：未必，确定是不是改变了给药途径？比如颗粒改片剂这种，都是口服，水针改粉针都是注射；但片剂改注射需要重新申报。不仅药学研究不同，非临床的研究和临床方案设计都是有区别的。

A2：如果在I期临床实验完成后改变剂型的话，有可能是需要重新申报IND或补充申请，要看你改的具体情况。

12 生产许可证

Q：（半夏且当归ฅ）：我们公司是香港一家药企的经销商，现在我们想在大陆建GMP厂帮香港的厂进行一些加工、包装的工作，我们的这个厂是否可以收购一些批件，再进行其他产品的生产呢？

A：收购批件，成为批件的持有人，如果你的企业具备生产收购品种的生产条件，你可以自己持有自己生产，否则你需要委托具备生产条件的生产企业生产。

13 刺激性试验

Q：（Mr.好先生）：已上市的普通注射液，需要变更工艺、辅料组成，还需要做刺激性试验吗？有什么技术指导原则作为依据嘛？

A：（三碗不过冈）：需要做。变更辅料组成，也就是处方有变更，按注射剂一致性评价的要求是要做刺激性试验的，请参考。

14 低温冻融循环试验

Q：（洋虫虫）：液体制剂，贮存条件室温。是否要考察低温冻融循环试验？

A1：（Springlinger）：比如特殊注射剂中胶束增溶剂型，需要考察低温及冷冻循环；难溶性药物制成的注射剂，如可能聚集、絮凝等，一般需要做上述试验。

A2：（Fuming Zhang）：一般都需要。

Q：（洋虫虫）：那就是液体制剂，都会去考察低温冻融么？

A1：（晓风）：低温冻融试验还有一个目的是考察产品运输过程可能遇到低温的情况，所以一般都需要做。

A2：（Fuming Zhang）：是的了，比如南方广州至东北黑龙江，常温至低温甚至0度以下。

15 上市申报

Q：（Piano）：报上市申请时，是递交两套完整的电子光盘再加一套通用名称核准资料的光盘，是吧？

A：（minilee）：是的。

Q：（Piano）：一套完整的光盘指的是一个光盘里含模块1到模块5的和临床试验数据库吗，还是说一套完整的光盘含2个光盘？（一个光盘放模块1到模块5的申报资料，一个光盘里放临床试验数据库）

A：（minilee）：一般是分开。一套完整的光盘指的一个光盘放模块1到模块5的申报资料，一个光盘里放临床试验数据库。

16 前置注册检验

Q：（squib）：申请前置注册检验，可以向国家局申请多次一次性进口批件用于样品的进口吗？

A1：（Susan）：不可以的，之前问过CDE老师，你要提前想好进口多少，不能多次申请。

A2：可以，只要满足前置检验的批次和用量要求即可。

A3：有经验表表明是可以的，建议再沟通下。

17 豁免临床

Q：（wsf）：三类药BE和临床都需要做吗？豁免临床的可能性大吗？

A：一般情况下三类药BE和临床都需要做，豁免临床的需要根据品种具体情况评估。

Q：（wsf）：如果BE结果可以，就很大可能不用做临床了吗？一般要做的话是不是做验证性临床？

A1：（HUANG）：首家批准前申请的；注册分类还是属于3类。一般是做验证性临床。

A2：是否需要做临床与BE结果是否可以没有关系，与该品种是否有人种差异、国内是否有同类产品的临床试验数据等有关。

18 包材变更

Q：（秋.冬）：胶囊剂更换包材，属于直接接触药品包装材料变更么？

A：（可爱多）：二类变更。备案的申请。

19 申报资料

Q：（金鑫）：仿制药现在按照M4撰写申报资料，还需要提供BE样品批的批生产记录吗？我看M4上是没有要求的，以前80号文上有明确的要求。

A1：（乔）：需要。内容还是按照80号文的要求，格式采用M4，都是这样执行的；但是确实没有经验说不交，被要求交，因为都是直接交了。

A2：（南京-注册-小陈）：你首次申报可以不交，但审评还是需要看到的。

20 联合申报

Q：（Alice）：两家研发企业（A,B)联合研发一款产品，如何联合申报药品注册证书？A企，B企能同时体现在证书上吗？

A1：（京-GMP-David）：持有人只能有一个。

A2：（周萍）：IND申报可以有多个主体，NDA申报只能有一个。

21 补充申请

Q：（甘霖）：临床期间批准的补充申请，批准后产品的时间节点从什么时候开始算呢？批准前已生产但批准后才放行的算批准后产品吗？法规上有明确规定吗？

A：（注册圈）：法规上没有明确的规定，需要根据你补充申请的内容进行评估，正常情况下，这个时间节点不算。

22 质量标准

Q：（静小静）：在注册申报的时候，要提供原材料质量标准及检验报告书，可以提供的质量标准与检验报告书上的标准不一致吗？

A：（注册圈）：质量标准应该和检验报告书上的标准一致，如果因为随着研究是深入，质量标准进行了升级，应该用升级后的标准进行检验，出具检验报告单。

23 技术转移

Q：（硕）：我们公司想把一个品种委托出去，是怎么个流程啊？我们办B本，再申请GMP检查，然后还有需要场地变更的备案吗？

A：（注册圈）：将甲公司自己持有自己生产的品种转给乙公司持有，可以按如下流程：乙公司申请B证，并变更为持有人，生产场地不改变，甲公司还要配合办理C证；获批后，乙公司如果想自己生产，申请生产场地变更和GMP符合性检查，通过后场地变更备案，自己拿A证。

24 境外核查

Q：（云舒）：境外生产的药品可以先获批上市再进行海外生产现场核查，是否有法规支持呢？

A：（注册圈）：境外核查，可以参照国家药监局《关于发布药品医疗器械境外检查管理规定的公告（2018年第101号）》及CFDI现行发布的《进口药品境外生产现场核查工作流程图（试行）》。

25 注册审评

Q：（海娇-Linda）：法规中的“建议开展”和“鼓励开展”，大概是什么样的审评尺度？可以理解为，建议开展也是必须的开展的，鼓励开展是更宽松些可以没有开展的？

A：（注册圈）：建议的一般都要开展，鼓励的充分评估后可以不开展。

26 方法学验证

Q：原料药做方法学验证时，可以在前期使用小试样品做吗？后期若工艺路线发生变化，就拿中试或工艺验证样品补充实验，若工艺路线和杂质均不发生改变，就不补充实验了。

A：（注册圈）：原料小试和中试或工艺验证时杂质谱很难保持一致，不建议用小试样品做验证。

27 IND申报

Q：我最近在看关于 IND申报的一些资料，发现在I期和III期时所提交的申报资料是不一样的，那是不是需要两次的临床申报？如果一次的话，III期的申报资料作为补存资料提交吗？最后在颁发《临床试验通知书》吗？

A1：（注册圈）：不需要，III期前要开沟通交流会，最后会临床默示许可。

A2：按照你的描述，III期时所提交的申报资料应该是补充申请的形式，一般会有个《药物临床试验补充申请批准通知书》。

28 旧药撤市

Q：新药上市旧药撤市属于几类变更？

A：（注册圈）：申请人向国家局提交补充申请，经批准注销。

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