转载|抗体药研发问答590~606——CTD撰写指南（药学部分）

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Q&A系列专题

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♂Q590 3.2.S 原料药

A：如下：包含以下7个部分内容。

♀ 3.2.S.1 基本信息

♀ 3.2.S.2 生产

♀ 3.2.S.3 特性鉴定

♀ 3.2.S.4 原料药的质量控制

♀ 3.2.S.5 对照品

♀ 3.2.S.6 包装系统

♀ 3.2.S.7 稳定性

♂Q591 3.2.S.1 基本信息

A：如下：

♀ 3.2.S.1 .1 药品名称

• 提供原料药的名称信息：推荐的国际非专利药品名称、公司或实验室代号、其他非专有名称。
  

♀ 3.2.S.2 .2 结构

• 提供氨基酸序列图，注明糖基化或其他翻译后修饰位点，并提供相对分子量。
  

♀ 3.2.S.3.3 基本性质

• 列表提供原料药的物理和化学性质和其他相关性质，包括生物技术产品的生物活性。参考ICH指导原则：Q6A和Q6B。
  

♂Q592 3.2.S.2 生产

A：如下：

♀ 3.2.S.2 .1 生产商

• 提供每个生产商的名称、地址和职责，包括合同商、生产和检验所涉及的各个拟定生产场所或设施。
  

♀ 3.2.S.2 .2 生产工艺和工艺控制

• 提供生产工艺信息，通常始于细胞库种子，包括细胞培养、收获、纯化和修饰、灌装、贮藏和运输条件。提供流程图以说明，从最初接种物（如一支或多支工作细胞库安瓿中的细胞）到最后收获操作的生产线路。流程图应包括所有步骤（如单元操作）和中间体。应包括各阶段的相关信息，如细胞群倍增水平、细胞浓度、体积、pH、培养时间、放置时间和温度。应确定关键步骤和关键中间体，并建立相应质量标准。
  

♀ 3.2.S.2.3 物料控制

• 列出原料药生产所用的物料（如，原材料、起始物料、溶剂、反应试剂和催化剂等），并说明各物料在工艺中所使用的步骤。应提供这些物料的质量控制信息。
• 来源和生物源性起始物料的控制应提供生物源性物料的病毒安全性信息总结。
• 细胞基质的来源、历史和构建应提供细胞基质来源及表达系统构建信息，包括对细胞系的基因修饰、从起始细胞克隆构建主细胞库的信息；细胞建库系统、表征和检验应提供有关细胞库建立、质量控制及细胞系在生产和贮藏过程中的稳定性信息（包括建立主细胞库和工作细胞库的过程）。
  

♀ 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制

• 对于为确保生产工艺受控在3.2.S.2.2中界定的关键步骤，应提供其中的工艺参数控制范围、进行的检验及接受标准（包括制定依据及试验数据）。中间体：应提供生产工艺中已分离中间体的质量控制信息。应提供支持贮藏条件的稳定性数据。
  

♀ 3.2.S.2.5 工艺验证和/或评价

• 提供充分的验证和评价研究信息，以证明生产工艺（包括返工步骤）适合其预定目的，并支持关键工艺控制措施（操作参数和过程中控制检验）的选择及其在关键生产步骤（如细胞培养、收获、纯化和修饰）的限度。应阐述研究计划并提供所进行研究的结果、分析及结论。
  

♀ 3.2.S.2.6 生产工艺的开发

• 应提供3.2.S.2.2所述生产工艺的开发过程。应包括用于支持上市申请的原料药批次（如非临床或临床研究）的生产变更情况（例如，工艺或关键设备的变更）的说明，并解释变更原因。应提供开发过程中生产的原料药批次的相关信息，如与变更相关的批号、生产规模和用途（如稳定性、非临床和参比物质）。
• 通过评估变更对原料药（和/或中间体，如适用）质量的影响来评价变更的重要性。对于重要变更，应提供相关原料药批次的可比性分析数据，以确定对原料药质量的影响（参见Q6B）。对数据的讨论应包括检测项目的选择依据和结果的评价。必要时，用于评价生产变更对原料药及相应制剂影响的分析研究还应包括非临床和临床研究，并注明这些交叉引用的研究在申报资料其他模块中的位置。
  

♂Q593 3.2.S.3 特性鉴定

A：如下：

♀ 3.2.S.3 .1 结构和理化性质

• 对于目标产品和产品相关的物质，应提供一级、二级和高级结构、翻译后修饰的形式（如糖型）、生物活性、纯度和免疫化学性质（如相关）的详细信息。参考ICH指导原则：Q6B。采用生产的2批或者3批次进行结构表征。
  

♀ 3.2.S.3 .2 杂质

• 提供杂质相关信息。参考ICH指导原则：Q3A、Q3C、Q5C、Q6A和Q6B。包含产品相关的杂质和工艺相关的杂质。
  

♂Q594 3.2.S.4 原料药的质量控制

A：如下：

♀ 3.2.S.4 .1 质量标准

• 提供原料药的质量标准。参考ICH指导原则：Q6A和Q6B。该质量标准通常为放行的标准。
  

♀ 3.2.S.4 .2 分析方法

• 提供原料药各检测项目的分析方法。对分析方法进行描述。参考ICH指导原则：Q2A和Q6B。
  

♀ 3.2.S.4.3 分析方法的验证

• 提供原料药各检测项目所用分析方法的方法学验证信息，包括试验数据。参考ICH指导原则：Q2A、Q2B和Q6B。
  

♀ 3.2.S.4.4 批分析

• 提供批次信息和批分析结果。通常为2～3批次的结果。参考ICH指导原则：Q3A、Q3C、Q6A和Q6B。
  

♀ 3.2.S.4.5 质量标准制定依据

• 提供原料药质量标准制定依据。根据项目特点制定质量标准，描述质量标准制定的依据。
  

♂Q595 3.2.S.5 对照品

A：如下：

♀ 3.2.S.5.1 对照品

• 提供对照品的生产制备信息。
  

♀ 3.2.S.5.2 对照品鉴定

• 提供对照品的鉴定相关备信息。参考ICH指导原则：Q6A和Q6B。
  

♂Q596 3.2.S.6 包装系统

A：如下：

♀ 3.2.S.6.1 包装系统

• 应提供包装系统的说明，包括各初级包装组件结构材料的鉴别及其质量标准。质量标准应包括性状和鉴别（以具体的图例表示关键尺寸，如适用）。
• 应结合如材料的选择、防潮和避光、包装材料与原料药的相容性，包括容器的吸附和浸出，和/或包装材料的安全性等进行包材适用性的论述。
  

♂Q597 3.2.S.7 稳定性

A：如下：

♀ 3.2.S.7.1 稳定性总结和结论

• 总结所进行的稳定性研究的类型、采用的方案和研究结果。提供稳定性试验结果，比如强制降解研究和强力试验结果，以及确定的贮藏条件、复检日期或有效期（如适用）。参考ICH指导原则：Q1A、Q1B和Q5C。
  

♀ 3.2.S.7.2 批准后稳定性研究方案和承诺

• 提供批准后的稳定性研究方案和承诺。参考ICH指导原则：Q1A和Q5C。
  

♀ 3.2.S.7.3 稳定性数据

• 应以适当的形式，如表格、图示或文字叙述等，提供稳定性研究的结果（如，强制降解研究和强力试验结果等）。应提供获得稳定性数据所采用的分析方法及其方法学验证信息。参考ICH指导原则：Q1A、Q1B、Q2A、Q2B和Q5C。
  

♂Q598 3.2.P 制剂

A：如下：包含以下8个部分内容。

♀ 3.2.P.1 剂型及产品组成

♀ 3.2.P.2 产品开发

♀ 3.2.P.3 生产

♀ 3.2.P.4 辅料的控制

♀ 3.2.P.5 制剂的质量控制

♀ 3.2.P.6 对照品

♀ 3.2.P.7 包装系统

♀ 3.2.P.8 稳定性

♂Q599 3.2.P.1 剂型及产品组成

A：如下：

♀ 3.2.P.1.1 剂型及产品组成

• 应提供制剂及其组成的说明。包含：处方组成，如，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用、执行的标准（如药典各论或生产商质量标准）。如有过量投料的情况需进行说明。附带复溶稀释剂的说明。
• 制剂包装系统类型，以及附带复溶稀释剂的包装系统类型。
  

♂Q600 3.2.P.2 产品开发

A：如下：

♀ 3.2.P.2.1 处方组成

• 对于非功能性次级包装组件（如不提供额外保护的包材），仅提供简要说明。对于功能性次级包装组件，应提供更多的信息。应结合如材料的选择、防潮和避光、包装材料与原料药的相容性，包括容器的吸附和浸出，和/或包装材料的安全性等进行包材适用性的论述。
  

♀ 3.2.P.2.2 制剂

• 应提供处方开发过程、制剂相关特性、过量投料等相关信息。
  

♀ 3.2.P.2.3 生产工艺的开发

• 应对3.2.P.3.3所述的生产工艺的选择和优化进行解释，尤其是关键步骤。如相关，应对灭菌方法进行解释并提供合理依据。
• 应明确生产关键临床批次所用的生产工艺与3.2.P.3.3所述的生产工艺之间的差异，并论述这些差异是否对制剂性能产生影响。
  

♀ 3.2.P.2.4 包装系统

• 应对制剂贮藏、运输和使用时所用的包装系统（参见3.2.P.7）的适用性进行论述，例如材料的选择、防潮和避光功能、结构材料与制剂的相容性（包括容器的吸附和浸出）、结构材料的安全性以及性能（如，作为制剂的一部分时，递送装置给药剂量的重现性）。
  

♀ 3.2.P.2.5 微生物属性

• 应说明制剂的微生物属性，包括如，非无菌产品不进行微生物限度检查和含有抗菌防腐剂的产品中防腐剂的选择及抗菌效果的合理性。对于无菌产品，应论述包装系统防止微生物污染的完整性。
  

♀ 3.2.P.2.6 相容性

• 说明制剂与复溶稀释剂或给药装置的相容性（如，原料药在溶液中沉淀、吸附至注射器、稳定性等），从而为说明书提供适当的支持性信息。
  

♂Q601 3.2.P.3 生产

A：如下：

♀ 3.2.P.3.1 生产商

• 应提供每个生产商的名称、地址和职责，包括合同商、以及生产和检验所涉及的各个拟定生产场所或设施。
  

♀ 3.2.P.3.2 批处方

• 应提供批处方组成，以表格的方式列出制剂生产工艺中使用的所有成分，列明各成分每批的用量和执行的质量标准，如有过量投料的情况需给予说明。
  

♀ 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制

• 应提供流程图，其中应涵盖所有的工艺步骤、各物料的加入顺序，并标明关键步骤、工艺控制、中间体检测或成品控制的环节。
• 提供生产工艺描述（包括包装步骤），明确工艺步骤和生产规模。应更详细地描述直接影响产品质量的新型工艺或技术以及包装操作。生产设备至少应标明类型（例如，翻转混合机、在线均质机）和生产能力（如相关）。
• 工艺步骤应标明适当的工艺参数，如时间、温度或pH。相关数值可以是一个预设范围。关键步骤的参数范围应在3.2.P.3.4中进行论证。在特定情况下，应说明生产环境的条件（如，泡腾产品的低湿条件）。
  

♀ 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制

• 关键步骤：对于为确保生产工艺受控在3.2.P.3.3中界定的关键步骤，应提供其中的工艺参数控制范围、进行的检验及接受标准（包括制定依据及试验数据）。中间体：应提供生产工艺中已分离中间体的质量控制标准。
  

♀ 3.2.P.3.5 工艺验证和/或评价

• 对于生产工艺中的关键步骤或关键检验项目，应提供验证和/或评价研究的说明、文件和结果（例如灭菌工艺、无菌工艺或灌装的验证）。必要时应在3.2.A.2中提供病毒安全性评价资料。
• ♀ 3.2.P.3.5 工艺验证和/或评价
• 对于生产工艺中的关键步骤或关键检验项目，应提供验证和/或评价研究的说明、文件和结果（例如灭菌工艺、无菌工艺或灌装的验证）。必要时应在3.2.A.2中提供病毒安全性评价资料。
  

♂Q602 3.2.P.4 辅料的控制

A：如下：

♀ 3.2.P.4.1 质量标准

• 应提供辅料的质量标准。参考ICH指导原则：Q6A和Q6B。
  

♀ 3.2.P.4.2 分析方法

• 如适用，应提供辅料检测项的分析方法。参考ICH指导原则：Q2A和Q6B。
  

♀ 3.2.P.4.3 分析方法的验证

• 如适用，应提供辅料检测项分析方法的方法学验证信息，包括试验数据。参考ICH指导原则：Q2A、Q2B和Q6B。
  

♀ 3.2.P.4.4 质量标准制定依据

• 如适用，应提供拟定的辅料质量标准制定依据。参考ICH指导原则：Q3C和Q6B。
  

♀ 3.2.P.4.5 人源或动物源辅料

• 对于人源或动物源辅料，应提供有关外源因子的信息（如来源、质量标准、开展的检测项目、病毒安全性数据）。
  

♀ 3.2.P.4.6 新型辅料

• 对于在制剂中首次应用或用于新的给药途径的辅料，应根据原料药申报格式提供生产、特性鉴定和质量控制的全面信息，并交叉引用支持性的安全性数据（非临床和/或临床）（详见3.2.A.3）。
  

♂Q603 3.2.P.5 制剂的质量控制

A：如下：

♀ 3.2.P.8.1 稳定性总结和结论

• 应总结所进行的稳定性研究的类型、采用的方案和研究结果。提供确定的贮藏条件、有效期以及使用中贮藏条件和有效期（如适用）。参考ICH指导原则：Q1A、Q1B、Q3B、Q5C和Q6A。
  

♀ 3.2.P.8.2 批准后稳定性研究方案和承诺

• 应提供批准后的稳定性研究方案和承诺。参考ICH指导原则：Q1A和Q5C。
  

♀ 3.2.P.8.3 稳定性数据

• 应以适当的形式（如表格、图示和文字叙述等）提供稳定性研究的结果。应提供获得稳定性数据所采用的分析方法及其方法学验证的信息。参考ICH指导原则：Q1A、Q1B、Q2A、Q2B和Q5C。
  

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