转载|从CDE指导原则看，2022年监管者在关注什么？

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对比大环境的起起伏伏，2022年的药品监管政策整体平稳。从指导原则视角看，监管者愈加重视临床研究患者获益，鼓励特殊人群新药研发，追踪引导新型制药技术发展，其中，关注临床需求的研发理念被不断强调。

上年度国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）共对外正式发布指导原则60条，指导原则征求意见稿73条。与2021年相比，全年发布指导原则数量有所减少，主要源于仿制药及一致性评价相关指导原则数量大幅下降，新药研发有关指导原则数量及占比则继续呈现上升趋势。本文根据指导原则内容的关注重点将其分为9大类，具体不同类别的发布数量及变化情况如下图表所示。

CDE指导原则关注点分布 （数量统计将2022年度正式发布指南及征求意见稿加和）

推动患者成为新药研发主动参与者

2022年与临床研究有关的指导原则发布数量较上一年增加最为明显，同时在这部分指导原则的标题中，“患者”是高频词汇。

包括正式发布的《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》，以及《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》《以患者为中心的临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则（征求意见稿）》等。

这些指导原则均提到将患者端（包括患者家属、监护者、看护者以及患者组织等）的体验、需求、观点、偏好等，纳入新药研发目标及临床试验数据收集的考虑范围，同时指导原则为申办方获得相应信息提供了实操方法。

早在2021年发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，就开始提及新药研发需以患者为核心，关注产品临床价值，为患者提供更优治疗选择。只是当时该指导原则，被业界更多解读为应对肿瘤领域的同靶点新药研发扎堆。（拓展阅读 CDE抗肿瘤新药指导原则关键变化有哪些？）

时隔一年回头细想，其更像是推行“以患者为中心”新药研发理念的序章，2022年更多相关指导原则及征求意见稿的发布，则是对“以患者为中心”药物研发理念在实操方面的进一步细化。

近几年，由于技术手段进步以及新冠疫情等因素影响，去中心化临床试验方法已在越来越多产品的临床研究中被采用，这一做法本身即朝着以患者为中心的研究方向迈进，研究中使用的可穿戴设备等已开始更多地用于收集患者体验信息。有业内人士提到，例如治疗特应性皮炎产品的临床研究，过程中会让受试者佩戴睡眠监测手环，以收集治疗产品对患者夜间瘙痒抑制及对患者睡眠情况改善的影响。

在行业趋势基础上，新指导原则反映监管部门对患者参与新药研发的愈加重视，从法规层面强调新药研发要将患者从产品的被动使用者转为主动参与者，认同患者对新药研发起到的正向推动作用。

指导原则为研发企业与患者沟通及研究过程收集患者数据明确了合规范围。

此前有国内企业在启动研究中心前，为使受试者招募更加顺利而提早了解患者分布等信息，但又担心这样做存在合规风险。《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》中明确了这一做法的合规性，即必要时申请人可组织收集未参加临床试验的患者意见，用于完善、优化临床试验方案，也包括分析关于招募困难或临床试验开展前未预料的问题等。

同时，指导原则也提示监管机构可能会有下一步动作，特别是随着《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》等的发布，推测未来的新药审评审批除了关注治疗产品对疾病改善的客观指标，也可能更加关注患者用药后的体验和生活质量改善等主观指标，研发企业对此可能需要提前布局。

为特殊人群新药研发提供便利途径

除了“以患者为中心”理念，2022年发布的指导原则还提示了这样的信号：监管者在持续关注并解决儿童及罕见病人这两个特殊群体的用药可及性问题。相对应的指导原则发布数量也较2021年继续增加。

在儿童药方面，2022年共发布2项正式指导原则、5项征求意见稿，对儿童药研发面临的问题给予全方位关注。其中包括对临床存在迫切需求的儿科疾病新药研发提供技术指导，提出参考成人患者研究数据开发儿童药的具体方法，同时针对儿童的心理生理特点，明确儿童药研发的注意事项。（拓展阅读 儿童用药法规发力，多款产品获批）

这些指导原则目标多在于降低儿童药研发者参与门槛。值得一提的是，2022年发布的《儿童用药沟通交流申请及管理工作程序（征求意见稿）》，表明监管部门在药品审评审批方面亦将对儿童药提供特别支持。

该征求意见稿提到属于四类沟通交流情形的儿童药II类会议，由企业提出调整会议类型申请，符合条件的Ⅱ类会议将调整为Ⅰ类会议，召开时限由60 日缩短为30 日。Ⅱ类会议多在新药研发及上市的关键节点召开，缩短沟通时限将切实加快儿童药创新研发进程。国家卫健委至今已发布三批《鼓励研发申报儿童药品清单》，上述指导原则发布与此形成强烈呼应。

罕见病药物研发则在2022年迎来关键指导原则《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》及《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》的发布，二者均在2021年底公布征求意见稿，并于2022年初和年中正式对外公布。

罕见疾病由于其发病率和患病率极低，疾病类型繁多、表型复杂，临床表现多样化，临床医生对疾病的认知普遍不足。开展罕见疾病新药临床开发，在临床研究常见问题以外还面临诸多困难。

而上述指导原则提到，在确保严谨科学的基础上，可以采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据，获得满足获益与风险评估的科学证据，用于支持监管决策。指导原则提到这一点，直击罕见病药物临床开发的关键难题。

国药国际首次批量进口肾上腺皮质癌罕见病药米托坦。（图片由国药集团中国医药对外贸易有限公司提供）

儿童及罕见病人经常是新药研发中易被忽视的群体。可能上个月不少人都遭遇过退烧药买不到的尴尬，儿童退烧药如布洛芬混悬液等更是稀缺。而各方对加快儿童及罕见病药研发是呼声已久。在监管部门的关注和新政策鼓励下，这样的尴尬能否顺利化解？曾被企业视为风险大利润低的儿童药和罕见病药研发，接下来是否会因为政策调整成为企业的香饽饽？目前市场反应还等待时间检验，据当前趋势预计，政策未来还会继续发力。

快速追踪引导新型治疗产品研发

2022年指导原则发布还反映出监管机构对新型治疗产品研发的密切追踪，以及面对创新程度更高的新产品时，其持有的开放监管态度。

近年药物研发与过去的差异，明显体现在新型治疗手段快速涌现。细胞治疗、基因编辑、RNA干扰、肿瘤疫苗、溶瘤病毒，双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等疗法接连出现。

而中国研发企业，也不再只是新药研发的跟随者，在成为热点的新型治疗产品设计开发中，不少中国公司已能与全球技术引领者齐头并进。据西南证券统计截止2021年底，全球共有 400 个ADC药物在研，其中，中国企业在研ADC 药物144 个，数量居全球第二。在产品上市方面，全球仅有8款双抗药物获批上市，2022年国内也迎来首个自主研发双抗上市批准。

面对研发的迅猛势头，从指导原则发布看，监管者选择主动行动，意欲让政策跑在企业前头。与新型治疗产品相关的指导原则及征求意见稿，发布数量连续两年超过两位数，2022年发布数量也达到11项。

其中，《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》等，均是对应产品研发领域的首个临床开发指导原则，而目前这些领域的多数产品研发尚处早期阶段。

监管者在这类指导原则撰写中，秉持了与行业共同探索的态度。例如在《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》中，大篇幅提及ADC产品在早期研发阶段，要广泛开展探索性研究，并对ADC已经产生的有限失败或成功案例进行分析，提醒研发者早期阶段研究的注意事项，但其并未要求企业在研发中遵循具体的操作路线。（拓展阅读 PD-1的研发经验，ADC不适用）

另外，2022年其他新发布的指导原则也对新型治疗产品研发起到支持作用。如《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则（征求意见稿）》，给突破性药物研发加快获批提供了指导和依据，该指导原则提出试验药物前期探索性研究数据提示临床疗效突出的，可以依据单臂研究结果予以附条件批准。新型治疗产品研发，其目的通常也是为了突破现有疗法，类似CAR-T细胞疗法等，其可实现很大比例接受治疗患者疾病完全缓解。

业内人士在采访中提到，这些指导原则表明监管者正在引导新型治疗产品研发，从关注速度转向关注质量，指导原则有助于新技术顺利度过成长初期，而不是野蛮生长。广泛开展探索性研究，能帮助研发者在早期阶段了解更多产品风险和未知信息，也会在研究探索中更关注临床需求，不再扎堆于个别靶点及品种研发。

综观2022年发布的指导原则，从整体上看，患者需求将是今后新药研发更加绕不开的话题，监管机构未来会对此愈加关注。

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