小奕说药 | 高浓度无菌注射液灌装技术难点及解决措施

奕安济世生物

引言

自1998年FDA批准第一款100mg/mL蛋白浓度的高浓度抗体药物至今，FDA批准的高浓度抗体药物逐渐在临床试验药物中占据一席之地[1]。FDA统计数据显示，皮下注射药物在目前临床试验的高浓度抗体药物中占比高达3/4。皮下注射药物的注射剂量通常为1-1.5mL, 药物浓度一般远大于50mg/mL，不仅可提高药物使用的便利性，而且可更有效地提高患者的依从性。由于皮下注射药物的进一步推广和普及，目前生物医药行业对于高浓度液体制剂具有较高的开发需求[1]。

由于高浓度液体制剂具有粘度高、流动性差等特性，在大规模生产过程中容易粘附到容器、混合袋、管道过滤器等表面，因此存在生产过程中药液回收率低[2,3]、灌装精度控制难度大等问题。因此如何降低灌装过程中机械死体积及损耗以提高灌装收率，值得我们不断思考和研究。本文针对高浓度液体制剂的特性，结合灌装工艺，对灌装过程中如何解决高浓度液体制剂灌装的技术难点问题，做以下总结：

A 混合容器、缓冲容器、管道及过滤器选择

1）选择容积小的容器，以满足药液的混合和缓冲体积为佳，混合和缓冲容器的设计应简单，以利于自然条件下排空。如混合袋设计成仅保留一个进液管道和一个出液管道，如必要可增加一条取样管道。过多的进出液管道会增加混合袋的死角，不利于药液的回收；

2）选择尺寸合适的过滤器。使用两个过滤器串联时，两个过滤器之间的管道及第二个过滤器的腔体在过滤工序完成后会残留很多药液，这些残留药液一般会占到生产工序固有损耗的1/3以上，所以选择尺寸合适的过滤器对于提高收率非常重要。同时在相同滤膜面积的情况下应选择过滤器腔体最小的过滤器。

3）过滤完成后，可考虑将过滤器滤壳及过滤器与灌装系统之间的管路中的药液全部排进灌装系统中，以提升药液回收率，该方法同样适用于低浓度药液灌装。

B 灌装系统的设计优化

1） 减少灌装管路中的转换接头；

2） 减少灌装袋与泵管、泵管与针头之间的变径设计；

3）关注灌装管路及灌装泵管内径选择。由于高浓度药液的粘度通常较大，在灌装管路中阻力变大可能会影响灌装精度，因此需要增大灌装管路及灌装泵管的内径；

4）灌装针内径选择。针的内径与剂量管路的内径匹配，避免针内径过小导致阻力增大，流量较小，在软管末端和针管相接的部位出现膨胀，灌装间歇时，由于膨胀部分自然复位把药液挤出针头；同时也要避免过大的针头内径，导致末端药液自然滴落。另外，需考虑调整灌装参数，如蠕动泵泵速、灌装时长和回吸值等，以达到最佳的灌装效果。

C 灌装前模拟液测试

使用与药液粘度相似的液体进行模拟灌装。对测试灌装过程中影响灌装精度及回收率的因素进行相应调整，从而保证正式灌装过程中的精度及回收率要求。

D 控制灌装停机时间来加强灌装精度

高浓度蛋白比低浓度蛋白更容易挥发，特别是在空气流动较好的隔离器环境中，蛋白挥发容易造成蛋白凝结堵塞灌装针头，影响灌装量的准确性。所以需要对灌装回吸值以及灌装过程中的停机时间加以优化和控制。

2021年6月，奕安济世首条博世全自动带隔离器无菌GMP灌装生产线正式投产，可以应对不同规格和浓度的产品带来的技术挑战，最大程度地提升灌装收率、降低灌装过程损耗，以更好满足客户的实际需求。我们凭借先进生产线及经验丰富的制剂生产团队，从投产至今，已完成数十批次GMP无菌注射液灌装生产。

奕安济世拥有一条博世全自动带隔离器无菌GMP灌装生产线，技术团队拥有解决高浓度制剂灌装难点丰富的实践经验。成功案例：原液量低于1.5L且粘度高于6.5cp，成功将机械死体积及损耗控制在200mL内，灌装收率达到98%。

参考文献：

[1] Shawn Shouye Wang. (2021), US FDA-approved therapeutic antibodies with high-concentration formulation: summaries and perspectives, Antibody Therapeutics,vol 4,No.4.

[2] Chang, B. S. and Hershenson, S. (2002), Practical approaches to protein formulation development, in Rational Design of Stable Protein Formulations: Theory and Practice, Carpenter, J. F. and Manning, M. C., eds., Kluwer Academic/Plenum, New York, pp. 1–25.

[3] Jameel F, Hershenson S.15. High-Concentration Antibody Formulations[M]. John Wiley & Sons, Inc. 2010.