靶向 STING 蛋白的共价抑制剂 | MedChemExpress

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我们知道，当病毒入侵机体时，病毒核酸作为相应的 PAMP 激活机体的抗病毒固有免疫反应。干扰素基因刺激因子（Stimulator ofinterferongenes, STING）是参与抗病毒固有免疫反应中的多个重要蛋白分子之一，它是一个多结构域的跨膜蛋白，定位于内质网膜或线粒体外膜，与多种免疫疾病及肿瘤的免疫治疗密切相关。

固有免疫途径的异常激活与多种疾病的发生发展息息相关，其在分子机制方面的研究进展为靶向药物治疗策略带来希望。本研究报道了靶向 STING 蛋白的高效选择性小分子抑制剂 C-176，C-178，H-151，它们可以与STING 蛋白中的Cys91 发生共价结合，阻断 STING活化所诱导的棕榈酰化，进而阻断其在高尔基体组装成多聚体复合物，抑制下游信号通路传导。此外，该类抑制剂可以减少人和小鼠细胞中 STING 蛋白介导的炎性细胞因子的产生，并减弱小鼠自身炎症疾病的病理特征。（图1）

图1.STING 共价抑制剂的结构式

（图片来源：Nature）

作者首先在细胞水平上筛选出化合物 C-176 和 C-178 能够抑制由 STING 介导的β 干扰素（IFNβ）生成，抑制小鼠骨髓源巨噬细胞中STING的响应，抑制下游激酶 TBK1 的磷酸化。随后作者通过 STING 氨基酸突变实验、生物质谱技术和分子探针实验证实了化合物 C-178 与 STING 蛋白中的Cys91 发生共价结合。研究表明，化合物发生共价结合之后，Cys91 不再会接受十六烷酰化，因此化合物 C-178 可以阻断棕榈酰化诱导的 STING 聚集。（图2）

图2.C-178 阻断棕榈酰化诱导的 STING 聚集

（图片来源：Nature）

作者选用水溶性更好的化合物 C-176 进一步进行药效实验评价。在多器官炎症的 Trex1-/-基因缺陷鼠上，化合物 C-176 能够显著降低血清中炎症因子IFN的浓度，降低炎症相关基因mRNA的表达水平，改善组织中的炎症现象。（图3）

图3.化合物 C-176 的体内药效实验

（图片来源：Nature）

有意思的是，化合物 C-176 和 C178只对小鼠 STING 有良好活性，而对人 STING 的活性较差，因此作者进行了进一步结构优化。鉴于 STING 蛋白中棕榈酸修饰的半胱氨酸是保守氨基酸残基，并且对于人 STING 的功能同样重要，作者保留了该位置的共价结合，获得了化合物 H-151，其作用机制与化合物 C-176 和 C178 类似，同时能够有效地抑制人 STING 蛋白。比如：其可以抑制抑制I型 IFN 反应，降低 TBK1 磷酸化和抑制人 STING 棕榈酰化。（图4）

图4.化合物 H-151 的结构及其机制研究

（图片来源：Nature）

小M 的小思考：

本文报道了小分子 STING 共价抑制剂 C-176、C-178、H-151 的发现及其抑制STING 蛋白的机制。该类化合物具有活性强、分子量低的优点，因此其配体效率高，药代动力学性质好。药理实验证明它们能够有效阻断机体固有免疫反应的信号通路，是极具潜力的候选药物。随着 STING 蛋白功能的深入研究，寻找其抑制剂用于治疗自身免疫性疾病已成为新药开发的方向。

参考文献

[1] Haag, S M; et al. Targeting STINGwithcovalent small-molecule inhibitors. Nature. 2018.

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