抗真菌新策略：抑制线粒体磷酸盐转运 | MedChemExpress

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线粒体磷酸盐载体 (PiC) 属于线粒体载体家族中的一员，位于线粒体内膜上，PiC 的主要作用是把胞浆中的磷酸 (Pi) 转运到线粒体基质中，促进 ADP 氧化磷酸化为 ATP，使线粒体氧化磷酸化顺利进行。当参与线粒体功能调节的分子受抑制或改变时，会导致细胞的凋亡或者坏死。

由于人与真菌之间的复杂且密切的关系，有效的抗真菌药物的开发仍然是一个艰巨的挑战。而线粒体对于真菌形态的变化、毒力和耐药起着关键作用，其在真菌中易损性的特点已被其他研究者所证实。

研究动态

本文报道的 ML316（图1a）通过选择性地抑制真菌中线粒体磷酸盐载体 Mir1，在纳摩尔浓度下即可杀死耐药念珠菌。此外，通过采用遗传、生化和代谢组学方法，研究者确证了 ML316 为第一个 Mir1 抑制剂。ML316 抑制 Mir1 在酿酒酵母呼吸过程中的作用，进而减少线粒体耗氧量，导致柠檬酸积累以致死亡。

ML316 对氟康唑耐药的白色念珠菌表现出强有效的杀真菌能力（图1b）。通过图1c可以看出 ML316 对 azole 耐药的白色念珠菌展现出了更大的杀菌活力，并且其对细胞株：293T、HepG2 的毒性远远小于抗霉素（图1d）。

图1. ML316展现出强效的抗真菌活性（图片来源：《Nat. Chem. Biol.》）

Mir1、Pic2 是真核生物中非常关键的线粒体磷酸盐载体蛋白，为验证Mir1 是否为ML316 抗真菌的作用靶点，利用酿酒酵母菌MIRI 基因突变的种系 (mir 1Δ) 和 PIC2 基因突变的种系 (pic2Δ)，分别以葡萄糖和半乳糖为碳源来判断 ML316 对菌株的杀伤力，以 OD 值表征。由图2可以发现，在以葡萄糖为碳源时，不同环境下所有菌株生长状况相同。在以半乳糖为碳源时，我们可以发现，Mir1 是 ML316 抑制酿酒酵母菌生长的作用靶点，Pic2 则对 ML316 不敏感。

图2. Mir1为ML316作用靶点的基因学依据 （图片来源：《Nat.Chem. Biol.》）

文中采用了一个线粒体磷酸盐运输的试验方法，来测试 ML316 对磷酸盐进入线粒体内的影响。如图3a所示，在大量磷酸盐存在的环境下，ML316 会抑制磷酸转运蛋白的活性，避免了因磷酸盐大量进入线粒体而导致的线粒体膨胀破裂；而在醋酸盐环境下，ML316 不能发挥作用。为了检测 ML316 对呼吸作用的影响，研究者测量了ML316 处理过的白色念珠菌的耗氧量。由图3b可以发现，ML316 减弱了白色念珠菌的耗氧量，说明 ML316 抑制了线粒体磷酸盐载体蛋白 Mir1，进而抑制菌株的呼吸作用，产生杀菌效果。

图3. Mir1在线粒体中功能的确认（图片来源：《Nat. Chem. Biol.》）

总结来说，ML316 的作用靶点为线粒体磷酸盐载体蛋白 Mir1，其通过阻碍线粒体呼吸作用，抑制 ATP 的生成，进而杀死耐药念珠菌。除此之外，在小鼠念珠菌耐药模型中，ML316 显示出良好的抗真菌活性。靶向 Mir1 提供了一种全新的、急需的治疗真菌策略，以解决日益加剧的耐药真菌感染症状。

M君有话说：

真菌耐药性是十分常见的现象，通过抑制线粒体磷酸盐载体蛋白来阻碍线粒体正常呼吸作用，进而发挥抗真菌作用是一种新颖有效的手段，这为抗真菌药物的机制研究与新药开发提供了新的方向。

参考文献：

[1] McLellan CA, Vincent BM, Solis NV,Lancaster AK, Sullivan LB, Hartland CL, Youngsaye W, Filler SG, Whitesell L,Lindquist S. Inhibiting mitochondrial phosphate transport as an unexploitedantifungal strategy. Nat. Chem. Biol. 2018;14:135-141.

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