新型靶向RAS突变的共价抑制剂 | MedChemExpress

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RAS (Rat Sarcoma)是一个 GDP/GTP 结合定位于膜内侧的蛋白，其与 GDP 结合是非活化状态，与GTP结合是活化状态。由 RAS-GDP 到 RAS-GTP 的转化需要 GEF(鸟苷酸交换因子)的作用，从 RAS-GTP 到RAS-GDP 需要 GAP (GTP酶激活蛋白)的作用。该基因家族有三个成员，分别是 HRAS，KRAS，NRAS。研究表明20-30%的肿瘤患者都存在着 RAS 的突变，其中 KRAS 的突变占了85%，NRAS 和 HRAS 分别占12%和3%。

RAS 最容易突变的三个氨基酸是甘氨酸12（G12），甘氨酸13（G13），谷氨酰胺61（Q61）。G12和G13处于核苷酸结合口袋的周围，其突变将会产生一定的位阻效应，阻止水解所需的构象形成，进而抑制 GAP 诱导的 GTP 的水解。理论上 RAS 应该是一个治疗癌症的理想靶点，但是发现 RAS 蛋白30多年来，还没有一个针对 RAS 的药物被批准上市，这也让人们觉得 RAS 是不可成药的。

研究动态

近期一项研究发现，小分子化合物ARS-1620（图1）是一个特异性靶向 KRAS-G12C突变体的抑制剂。其可以在体内外模型中选择性地靶向 KRAS-G12C 突变，进而抑制肿瘤生长。

图1. ARS-1620的分子结构式

研究人员在已报道的ARS-853（图2）的基础上进行基于结构的药物设计，最后找到了以喹唑啉为母核的一系列化合物与 KRAS 有较高的共价结合活性，并且具有较好的类药性（图3）。进一步分析该系列喹唑啉母核化合物的构效关系，最终得到了小分子 ARS-1620，其活性是 ARS-853 的10倍，且能与 Cys12 形成共价键（图4）。

图2. ARS-853的分子结构式（图片来源《Cancer Discovery》）[1]

图3. 以ARS-853为基础设计具有喹唑啉核心骨架的KRAS共价抑制剂（图片来源《Cell》）

图4. ARS-1620的作用机理（图片来源《Cell》）

随后，研究人员分析了共价抑制剂ARS-1620 是否会带来潜在脱靶效应，结果表明 ARS-1620 特异抑制细胞内的 KRAS-G12C 蛋白，而不会抑制其它具有半胱氨酸的蛋白，证明 ARS-1620 具有较少的副作用（图5）。此外通过全基因组分析，进一步验证 ARS-1620 抑制 KRAS 的下游信号通路。

图5. ARS-1620特异抑制细胞内的KRAS-G12C（图片来源《Cell》）

小鼠模型药物代谢动力学实验表明，口服摄入 ARS-1620 具有极好的生物利用度和血药浓度。药效学实验表明，化合物 ARS-1620 可分别在50 mg/kg和200 mg/kg的浓度下显著缩小 KRAS-G12C 肿瘤的体积，而且缩小的幅度与化合物浓度成正相关。然而具有 KRAS-G12V 突变的肿瘤没有受该化合物的影响，表明该分子特异性靶向KRAS-G12C（图6）。此外，体内实验表明ARS-1620 可以缩小多种具有 KRAS-G12C 突变的肿瘤的体积，表现出良好的选择性。

图6. ARS-1620生物利用度好且具有抗KRAS-G12C突变肿瘤的效果（图片来源《Cell》）

M君有话说：

本研究的关键意义在于发现了一个特异靶向 KRAS-G12C 突变体的抑制剂 ARS-1620，其在多个 KRAS-G12C 肿瘤模型中均具有良好的疗效，这将给靶向抑制 KRAS的药物开发带来新的启发。

参考文献：

[1] Matthew P Patricelli, et al.Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targetingthe inactive state. Cancer Discov. 2016, 6 (3): 316-329.

[2] Matthew R Janes, et al. TargetingKRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018,172(3): 578-589.

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