一系列新的具有抗肺纤维化活性的hDHODH抑制剂的研究

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摘要：本文主要研究人二氢乳清还原酶（hDHODH）的抑制剂。基于之前的研究结果设计了一系列化合物，进行实验验证得出5e是对于hDHODH抑制效果最好的一种新的化合物，并通过DS中的CDOCKER模块将化合物5e对接到hDHODH中，研究了5e与已知抑制剂Brequinar的相互作用模式的异同，从分子水平解释了5e具有较高抑制效果的作用机理。

分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

一系列新的具有抗肺纤维化活性的hDHODH抑制剂的研究

ref：Bioorganic Chemistry；IF=3.929

链接： 10.1016/j.bioorg.2019.01.011.

人二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)是嘧啶从头合成的一个关键酶,通过抑制DHODH来抑制嘧啶合成,可使DNA和RNA合成受阻,阻碍淋巴细胞分化增殖,从而通过抑制免疫反应来达到治疗某些自身免疫性疾病的目的。目前临床上以人二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)为药物治疗靶标的代表药物是来氟米特，布列奎钠长期服用会带来很大的副作用。研究新的副作用低的hDHODH抑制剂显得尤为重要。本文基于之前的研究结果设计了一系列化合物，进行实验验证得出5e是对于hDHODH抑制效果最好的一种新的化合物，并通过DS中的CDOCKER模块将化合物5e对接到hDHODH中，研究了5e与已知抑制剂Brequinar的相互作用模式的异同，从分子水平解释了5e具有较高抑制效果的作用机理。

图一 5e，Brequinar和hDHODH的相互作用机制。

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