计算机辅助发现植物衍生类抗菌药物

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摘要：细菌肽脱甲酰酶(PDF)是开发新型多药耐药细菌抑制剂的一个有吸引力的靶标。本研究的目的是寻找潜在的植物物质作为抑制金黄色葡萄球菌肽变形酶(SaPDF)的潜在药物。本文应用基于配体的药效团模型(PharmL)和基于受体的药效团模型（PharmR）方法。模型构建成功后，对TIP数据库进行筛选，并进行类药评价。并采用CDOCKER和GOLD对合成的化合物进行分子对接作为数据验证。综上所述，筛选出的化合物可作为抑制SaPDF的有效骨架，具有较高的治疗价值。

MaXFlow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线创新科技工作者提供一个合作共享的B-S架构平台。以“数据自由，模型自由”为理念，在结构模型与预测模型进行融合的基础上，实现模拟与AI需求的合并，为研发赋能。

分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

药效团模型（Pharmacophore）：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究

计算机辅助发现植物衍生类抗菌药物

ref：J Clin Med. 2018 Dec 17;7(12). pii: E563；IF=5.688

链接： doi: 10.3390/jcm7120563.

由于抗生素的滥用，现在多药耐药（multidrug resistance，MDR）细菌在全球公共健康防御中出现的越来越频繁。因此发现新的抗菌靶标和药物来抑制MDR细菌就非常关键。肽脱甲酰酶（peptide deformylases，PDFs）是一种金属蛋白酶，用于参与蛋白质合成和成熟中的关键步骤，催化去甲酰基化，这一步反应在所有细菌生长中必不可少。人体内的PDF和细菌的PDF同源性较低，约28-34%，可以利用这一特性PDF可以作为发现新型抗多药耐药菌药物的一个很好的靶点。

本文首先采用DS_HypoGen模块，应用51个具有PDF抑制活性的化合物构建了基于配体的药效团PharmL,；采用DS_Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模块针对蛋白结构1Q1Y生成基于受体的药效团模型PharmR。用1000个诱导集数据测试两个药效团模型，其中PharmL模型的Goodness of fit score（GF）为0.79，PharmR为0.83。说明两个模型都具有很好的筛选出真正有活性化合物的能力。模型构建好后，作者筛选了TIP（台湾本土植物）数据库，并经过DS_ADMET性质预测以及类药五规则过滤，最终选取了20个化合物进行下一步研究。采用DS_CDOCKER程序对20个化合物进行对接验证，其中14个化合物的打分值都高于参考物。通过观察化合物与关键氨基酸残基的作用，最终作者选取了3个化合物去做后续实验验证。

图一 计算机辅助方法发现潜在候选化合物

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