曲霉菌--肺部健康的无情杀手

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曲霉菌是广泛存在于自然界的真菌之一，为常见的条件致病性真菌，广泛分布于自然界。曲霉菌既可感染动物也可寄生于饲料、粮食中引起动物中毒。

（图来源于网络，侵删）

据调查，自然界中曲霉菌超过600种，其中大约40种曲霉菌可以引起人体机会性感染。其中烟曲霉、黄曲霉、土曲霉为主要感染人体的致病菌。曲霉菌孢子由呼吸道进入人体后可引起曲霉菌感染，人的呼吸系统如鼻窦、咽部、气管支气管及肺部最易受累，可在呼吸系统内寄生、定植进而播散至全身，可累及支气管、肺、胃肠道、神经系统、骨骼、皮肤、黏膜、眼和鼻等多器官系统。

若患者免疫系统受损严重则可能引发侵袭性曲霉病。据调查，近年来我国侵袭性曲霉菌病的发病率、耐药率不断上升，死亡率高达３９％ ～１００％。研究表明曲霉菌最常侵犯支气管和肺，可侵犯鼻窦、外耳道、眼和皮肤，或经血行播散至全身各器官。病变早期为弥漫性浸润渗出性改变；晚期为坏死，化脓或肉芽肿形成。病灶内可找到大量菌丝。菌丝穿透血管可引起血管炎、血管周围炎、血栓形成等，血栓形成又使组织缺血、坏死。

常见的曲霉菌病包括：

1.肺曲霉菌病

各种曲霉菌感染中，肺曲霉病约占全部曲霉病的 80%，为最为常见的曲霉菌病。按照病理分类，可依据曲霉菌丝是否侵及肺实质组织或在气道是否侵及支气管上皮细胞基底膜，分为侵袭性和非侵袭性; 按临床病程可分为急性、亚急性和慢性。肺曲霉病临床表现复杂多变，取决于病原体和宿主免疫系统相互作用的结果，与宿自身免疫状态以及宿主是否存在基础性呼吸道疾病有密切关系。综合宿主危险因素、基础肺部疾病、病理和病程，常见肺曲霉病包括7 种，变应性支气管肺曲霉菌病 、单发曲霉球曲霉肉芽肿、慢性空腔曲霉菌病/复杂曲霉球病 、慢性纤维化肺曲霉菌 病 、亚急性/慢性坏死性肺曲霉菌病。不同类型的肺曲霉菌病的临床表现不完全相同。但是，常见的肺曲霉菌病共有的临床症状主要为干咳、胸痛、部分患者咯血，病变广泛时可能出现呼吸困难、呼吸困难甚至呼吸衰竭。如果一些患者感染并累及中枢神经系统，可能会出现中枢神经系统症状，如头痛、头晕、恶心、呕吐等。此外，曲菌球也可能发生，引起刺激性咳嗽、反复咯血，甚至危及生命的大咯血。一些患者还患有喘息、气短、疲劳和咳嗽，并伴有黄褐色脓痰和血丝。

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2.变态反应性曲霉菌病

此类曲霉菌病主要为过敏体制者吸入大量含有曲霉孢子的尘埃所致，其会引起过敏性鼻炎、支气管哮喘，支气管炎或变性肺曲霉菌病。主要症状为吸入后数小时出现喘息、咳嗽和咳痰，可伴发热。大多数患者3—4天缓解，如再吸入又复发上述症状，痰中可检出大量嗜酸性粒细胞和菌丝。培养见烟熏色曲霉菌生长，血嗜酸性粒细胞增多（>1.0×109/L），血清IgE>1000ng/ml。

3.全身性曲霉菌病

此类疾病多见于原发性和继发性免疫缺陷者。曲霉菌多由肺部病灶进入血循环，播散至全身多个脏器。白血病、恶性淋巴瘤、肿瘤、慢性肺部疾患、长期适用抗生素和皮质激素等，是发生本病的诱因。其临床表现随所侵犯的脏器而异，临床上以发热、全身中毒症状和栓塞最常见。累及信内膜、心肌或心包，引起化脓、坏死和肉芽肿，中枢神经系统受累引起脑膜炎和脑脓肿。消化系统以及肝受累多见。

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曲霉菌病的常见诊断和治疗方法

目前，曲霉菌病的诊断方法多为取患者标本反复做组织涂片或培养。如涂片可见菌丝或曲霉菌孢子则可诊断为曲霉菌病。治疗方法主要以抗真菌药物治疗为主，辅以补充维生素和微量元素等加强和支持疗法。常用的抗曲霉菌药物包括：1.三唑类抗真菌药此类药物可通过竞争性抑制真菌细胞色素P450酶，改变真菌细胞膜的完整性，通透性和细胞膜上许多酶的活性改变而起到杀菌作用。常用药物主要为伏立康唑等，多数患者可优选三唑类药物防治包括侵袭性曲霉菌病在内的各种曲霉菌感染。其中伏立康唑对曲霉菌属具有杀灭作用，可作为侵袭性曲霉菌病的首选治疗药物，被2016版《美国传染病协会曲霉菌病诊治指南》将推荐为主要治疗用药。同时，伏立康唑还能有效降低初诊急性髓系白血病患者的侵袭性曲霉菌感染的发生率。

2.棘白菌素类抗真菌药

此类抗真菌药通过抑制真菌细胞壁的合成发挥其抗真菌作用，其可通过非竞争性抑制真菌β－( 1，3) 葡聚糖合成酶，使真菌细胞壁的葡聚糖合成减少，细胞壁的结构发生异常，细胞渗透性增加，进而细胞内物外渗导致死亡。而哺乳动物没有细胞壁，因此相对毒性较低，但此类药物口服生物利用度低，临床使用的药品均为静脉给药途径。目前。临床使用的棘白菌素类抗真菌药主要包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等。3.多烯类抗真菌药

多烯类抗真菌药及其半合成衍生物皆为大环类化合物，可通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，改变了细胞膜的通透性，发挥抗真菌作用，并且随着药物浓度的增高，大分子也可通过细胞膜外渗，导致细胞内成分不可逆的丢失，而致真菌死亡。目前，临床常用的多烯类抗真菌药为两性霉素 B 及其衍生剂型。在2016版《美国传染病协会曲霉菌病诊治指南》将两性霉素 B 脱氧胆酸盐及其脂质衍生物作为曲霉菌感染初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的推荐用药，除药物治疗外，使用干扰素的免疫调节治疗、对明确的深部脏器曲霉菌感染进行外科手术切除等方法也是目前治疗曲霉菌病的有效治疗策略。