伏立康唑个体化用药监护的精准药理学分析

hongyaozaixian

作者

石晨阳1 ，唐原君1 ，范国荣1，2，3*

（1. 上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海200080；2. 上海交通大学医学院，上海200025；3. 上海市药物（中药）代谢产物研究重点实验室，上海200433）

来源

中南药学 2019 年 8 月 第 17 卷 第 8 期  1316-1318

摘要

目的　探讨 CYP2C19 基因多态性对伏立康唑临床应用的指导，以及个体化药学服务对伏立康唑不良反应防治的意义。

方法　临床药师参与 1 例 CYP2C19 中间代谢型急性白血病患者使用伏立康唑抗肺部感染的治疗，通过液相色谱 - 质谱联用技术监测患者血浆中伏立康唑的谷浓度，分析导致肝功能损伤的原因，并及时调整药物治疗方案。

结果 CYP2C19 基因检测提示 CYP2 C19*1/*2 杂合子突变（中间代谢型），伏立康唑血药谷浓度结果为 11.76 μg·mL- 1，医师停药后患者不良反应逐渐消失。

结论　临床药师利用药物基因检测工具，结合治疗药物监测，运用精准药理学分析指导伏立康唑的临床使用，保证患者安全用药，实现药物的个体化治疗目标。

关键词

伏立康唑；药物基因检测；治疗药物监测；肝损伤；精准药理学分析

中图分类号

R969.3

文献标志码

A　

文章编号

1672-2981(2019)08-1316-03

DOI

10.7539/j.issn.1672-2981.2019.08.031

伏立康唑为广谱三唑类抗真菌药，临床上常用于侵袭性真菌重症感染的一线用药。在伏立康唑的临床研究项目中，接受伏立康唑治疗的患者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为 13.4%，这种肝酶异常的出现可能与血药浓度较高和 / 或剂量较高有关 [1-2]。研究表明，肝脏细胞色素 P450 同工酶 CYP2C19 在伏立康唑的代谢中有重要作用，其基因多态性与伏立康唑疗效及不良反应发生密切相关 [3-4]。本文结合临床药师参与 1 例 CYP2C19中间代谢型急性白血病患者使用伏立康唑抗肺部感染致肝脏不良反应的病例，探讨基因多态性与药物疗效的关系，以及个体化药学服务对药物不良反应防治的意义。

1　病例摘要      

患者，女，64岁，因“发热 4 d，发现白细胞升高2 d”于2018年7月10日收治入院。体格检查：体温最高39℃。神志清楚，发育正常，双手指掌静脉显露，余全身皮肤黏膜未见异常，无肝掌，全身浅表淋巴结无肿大。未见皮下出血点，未见皮疹。肝脾肋下未及。辅助检查：血常规提示白细胞 14.8×109·L－1，血红蛋白 119 g·L－1，血小板 115×109·L－1；外周血原＋幼稚细胞 86%，外周血可见原始及幼稚细胞。骨髓穿刺涂片：增生明显活跃。涂片中原始细胞增多占69%，该类细胞大小不一，胞体圆或类圆，胞核类圆或凹陷、折叠。核染色质较细致，核仁隐匿可见，胞浆量少到中等，部分细胞胞浆内可见少许细小紫红色颗粒，Auer 小体可见到。入院诊断为“急性白血病”。

诊疗经过 2018 年7月12日开始予IA方案化疗，具体为去甲氧柔红霉素（IDA）20 mg/（m2·d），d1，10 mg/（m2·d），d2 ～ 3；阿糖胞苷（Ara-C）166 mg/（m2·d），d1 ～7。化疗后患者骨髓抑制，粒细胞缺乏，伴低热，予重组人粒细胞集落刺激因子注射剂0.3mg qd 升白细胞，输血支持，加用氟康唑胶囊 400 mgqd 预防真菌感染。7 月 23 日体温最高 38℃，真菌 D葡聚糖126.0 pg·mL－1，抗菌药物升级为亚胺培南 /西司他丁钠注射剂500 mg qid。7月30日生化检查示：丙氨酸氨基转移酶 5.8 U·L－1，天门冬氨酸氨基转移酶9.2 U·L－1，血清γ 谷氨酰基转移酶 9.8 U·L － 1，乳酸脱氢酶 108 U·L－1。8 月 1 日胸部 CT 提示两肺下叶炎症，考虑真菌感染不能除外，改用伏立康唑注射剂 200 mg bid。8月3日抗菌药物降阶梯为盐酸莫西沙星氯化钠注射剂 0.4 g qd。8 月 5 日生化检查示：丙氨酸氨基转移酶 153.0 U·L－1，天门冬氨酸氨基转移酶 108.0 U·L－1，血清γ 谷氨酰基转移酶 355.5 U·L － 1，乳酸脱氢酶 479 U·L－1，伏立康唑血药谷浓度结果为11.76 μg·mL－1，基因检测 CYP2C19 为中间代谢型，生化提示肝酶升高，考虑药物性肝损伤不能除外，停用伏立康唑，加用甘草酸二铵注射液 150 mg ivgtt st、多烯磷脂酰胆碱胶囊 456 mg tid 保肝治疗。8月11日复查肝功能，好转。8月12日患者一般情况可，血常规恢复，无特殊不适主诉，准予出院。

2　不良反应分析     2.1　不良反应原因分析

伏立康唑抗菌谱广，具有临床疗效好、抗菌活性强等诸多优点，已被普遍用于临床治疗。根据文献报道，伏立康唑不良反应发生率高达 29.26%，常累及各个系统，主要表现为神经功能障碍、视觉障碍、肝肾功能异常等[5]。本案例中患者因肺部感染使用伏立康唑抗真菌治疗，用药前肝功能指标正常，用药后 4d 出现肝功能异常，生化检查发现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶显著升高，提示出现肝脏损伤，停药次日症状明显缓解，并逐渐消失，由于其他药物在应用伏立康唑前后并未停药，根据药品不良反应关联性评价，该不良反应符合：① 用药与不良反应 / 事件的出现有合理的时间关系；② 该不良反应符合该药已知的不良反应类型；③ 停药或减量后，该不良反应缓解并逐渐消失。因此判断此次肝损伤很可能为伏立康唑所致药物不良反应。

2.2 CYP2C19 基因多态性与伏立康唑不良反应相关性分析CYP2C19 是 CYP450 酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，主要存在于肝脏微粒体内。CYP2C19 基因多态性可影响到许多药物的代谢，是引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一。根据 CYP2C19 基因检测结果，该代谢酶对药物主要存在 4 种代谢类型：① 快代谢型（extensive metabolizer，EM；CYP2C19 *1/*1）；②中间代谢型（intermediate metabolizer，IM；CYP2C19*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/ *17）；③ 慢代谢型（poor metabolizer，PM；CYP2 C19*2/*2、*2/*3、*3/ *3）；④ 超快代谢型（ultrarapid metablizer，UM；CYP2 C19*1/*17、*17/* 17）[6]。研究表明，IM 或 PM基因型人群对于EM 或 UM 基因型人群，其酶活性低，对伏立康唑的代谢慢，致使其清除率下降，半衰期延长，药 - 时曲线下面积增大[7]。IM 或 PM 基因型人群在服用如伏立康唑等主要依赖 CYP2C19 代谢的药物时，较易出现肝脏功能异常等不良反应。在本案例中，通过基因检测发现患者为 CYP2C19 中间代谢型，表明患者对伏立康唑的代谢速率明显降低。国外文献报道伏立康唑可能的安全血药谷浓度范围为 1 ～ 5.5μg·mL－1，当血药谷浓度高于 5.5 μg·mL－1时，肝功能损伤、视觉改变发生率升高[8]。结合血药浓度分析，本例患者伏立康唑血药谷浓度已经达到 11.76μg·mL－1，预测患者出现肝损伤不良反应可能与基因影响伏立康唑血浆浓度有关。


2.3　药物相互作用与伏立康唑不良反应相关性分析

伏立康唑在体内经 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4代谢，此 3 种酶的底物、诱导剂和抑制剂均可对伏立康唑的血药浓度产生影响，其中酶抑制剂可降低 CYP 酶活性，抑制药物转运体表达，升高伏立康唑血药浓度。说明书中显示伏立康唑与奥美拉唑（每日单剂 40 mg）同时应用时，伏立康唑的 Cmax 和 AUC 分别增高 15% 和41%，这表明当奥美拉唑与伏立康唑合用时，使伏立康唑血药浓度明显升高，不良反应发生率升高[9-10]。本例患者因治疗期间出现反酸、胃部烧灼感，于 2018 年 7月 17 日加用奥美拉唑注射剂 40 mg 一次，8月 1 日给予伏立康唑注射剂抗真菌治疗。两种药物应用间隔近 2周，因此基本可排除患者由于药物相互作用导致的不良反应。

3　讨  论     伏立康唑为三唑类抗真菌药氟康唑的衍生物，通过抑制对真菌 CYP450 有依赖性的羊毛甾醇 14α- 去甲基化酶使麦角甾醇合成受阻导致真菌细胞膜上麦角甾醇缺失，进而破坏了真菌细胞的完整性，影响了细胞膜的流动性、通透性和细胞膜上许多酶的活性，最终导致真菌的死亡。主要用于治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的白假丝酵母菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔假丝酵母菌）、非中性粒细胞减少患者中的白假丝酵母菌血症及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 [11]。其抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高且可通过血脑屏障。伏立康唑的浓度治疗窗狭窄，个体用药差异大，不良反应发生率高，且药物浓度与不良反应存在显著相关性。研究表明，伏立康唑主要通过肝脏代谢，体内呈现非线性药代动力学，主要经肝药酶 CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代谢，CYP2C19 起主要作用。CYP2C19 呈现基因多态性，在不同种族不同个体间药物代谢和相互作用存在很大差异。报道表明，在亚洲人群中15% ～ 20% 为慢代谢型，CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17 是造成 CYP2C19 酶活性差异的主要因素。对于携带 CYP2C19*2 或 CYP2C19*3 突变的人群，其CYP2C19 酶活性减弱，而携带 CYP2C19*17 突变人群的 CYP2C19 酶活性则增强 [12-13]。一般认为，弱代谢型患者代谢药物缓慢，容易出现药物蓄积导致不良反应的发生，因此药物基因检测及血药浓度监测对药物有效性及防治不良反应的发生具有重要意义。本例患者CYP2C19 基因检测提示 CYP2C19*1/*2 杂合子突变（中间代谢型），血药谷浓度检测结果为 11.76 μg·mL－1，超出药物治疗窗，肝损伤明显，提示 CYP2C19 基因多态性可显著影响伏立康唑在体内的药动学和药效学特征，这为临床合理用药提供了重要依据。本病例中，患者在急性白血病的治疗中给予伏立康唑抗肺部感染治疗，发生急性肝损伤。结合患者症状、肝功能检查、基因多态性、血药浓度监测等检查结果，确定为伏立康唑所致不良反应。在药师建议下患者停用伏立康唑，调整了抗感染治疗方案，避免了伏立康唑对肝脏的进一步损伤。临床药师参与临床诊疗实践，以精准化医学检测手段为依据，充分利用精准药理学分析及个体化药学服务调整药物治疗方案，给予临床用药建议，确保了患者用药安全、有效、合理。