基于药效团模型发现双重σ1受体拮抗剂和μ阿片激动剂

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摘要：报道了一系列新型1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷衍生物作为σ1受体(σ1R)和μ阿片受体(MOR)的有效双重配体的合成和药理活性。通过合成方法探索了使用两种靶标药效团模型合并的策略设计了中心骨架的不同位置。9号位置苯乙基衍生物，4号位的取代吡啶基和2号位的小烷基提供了最好的设计思路。其中最好的化合物15au显示出平衡的双重分布(即MOR激动剂和σ1拮抗剂)和有效的镇痛活性。在等镇痛剂量下，15au与羟考酮相比表现出更少的副作用，这表明双重的MOR激动作用和σ1R拮抗作用可能是获得有效且更安全的镇痛药的有用策略。

药效团模型(Pharmacophore)：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究。

基于药效团模型发现双重σ1受体拮抗剂和μ阿片激动剂

Ref：Journal of Medicinal Chemistry. Received: August 27, 2019, IF=6.205

链接：http://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01256

非甾体类抗炎药(NSAIDs)、阿片类激动剂、钙通道调节剂和抗抑郁药，均对疼痛具有一定的治疗作用，但也具有一定副作用。阿片类药物是解决严重疼痛状态时最有效的疗法之一。主要的镇痛作用是激活μ阿片受体(MOR)，但由于MOR激动剂有较为严重的副作用(如便秘、呼吸抑制、呕吐、依赖性和耐受性)，因此MOR激动剂的使用受到限制。最广泛使用的MOR激动剂有三种：吗啡、羟考酮和芬太尼。在本研究中，作者设计了以MOR和σ1R为靶标的双重化合物。目的是通过增加σ1R拮抗剂成分提供的独特镇痛特性来增强阿片类镇痛成分，同时减少副作用。因此，与σ1R在慢性疼痛致敏性疾病中的作用和阿片类药物诱导的疗效和安全性相关结果的调节作用相一致，作者认为具有MOR激动剂和σ1R拮抗剂双重作用的抑制剂可作为镇痛药，其镇痛作用与阿片类药物相似。双重药物的设计是一个复杂的过程，因为要以适当的比例获得良好的亲和力，对每个分子靶标进行正确的激动/拮抗药理活性以及对两个靶标的选择性，同时还要避免许多其他靶标，这是一个重大挑战。另一个问题是获得体内活性所需的良好ADME和理化特性。为了解决以上问题作者通过利用两种药效团在结构上的共性来合并两种药效团，提供了与获得所需药物特性有关的最佳方案。

通过合并的方法对双MOR和σ1R配体进行了设计，即在同一个活性位点结合两种药物的药效团。该设计是采用Discovery Studio中的“Auto Pharmacophore Generation”模块，基于已知的配体产生药效团模型。药效团模型构建时考虑以下特征：氢键受体(HBA)、氢键供体(HBD)、疏水性(HYD)、负电离性(NI)、正电离性(PI)和芳香环(AR)。经对药效团分析后作者确定了MOR和σ1R对应的药效团模型，然后对两种药效团模型进行合并，由于两种药效基团都需要碱性胺，即PI，MOR的AR也可能与σ1R药效基团中存在的HYD相匹配。因此，通过将σ1R和MOR药效团模型中的PI、HYD和HYD—AR特征对齐进行叠加。在该模型的基础上，提出了几种具有双环骨架的化合物以及双活性4-芳基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷衍生物。作者对化合物进行了生物学活性测试，并将活性较好的化合物与药效团模型进行匹配，发现化合物15b与药效团模型较为匹配，然后根据SAR对化合物进行优化和合成，最终发现15au具有双重的MOR激动作用和σ1R拮抗作用，且与羟考酮相比表现出较少的副作用。

图1 (A) MOR药效团；(B) σ1R药效团；(C) 两种药效团模型的叠加。

图2 化合物15b (A)、20 (B)和21 (C)与MOR和σ1R药效团叠加后药效团模型的匹配

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