伏立康唑个体化给药研究进展

hongyaozaixian

作者

王晓晨1 王思箭1 刘林夕1 刘其风2 邹东娜3,*

(1 枣庄矿业集团中心医院，枣庄 277000；2 东营胜利胜采医院，东营 257051；3 山东大学附属省立医院，济南 250000)

来源

中国抗生素杂志  1-10

摘要

伏立康唑是目前临床用于治疗一些真菌感染的首选药物，其药动学复杂多变且受多种因素的影响。本文阐述了影响伏立康唑代谢的重要因素，包括药物相互作用、CYP2C19的基因多态性、炎症状态；总结了各国指南中对伏立康唑TDM指征、有效浓度范围、剂量调整等方面的推荐；并对不同人群中伏立康唑应用的研究进行了探讨。本文旨在推进伏立康唑个体化给药。

关键词

伏立康唑；药动学；TDM；血药浓度；个体化

中图分类号

R969.3

文献标志码

A

伏立康唑(voriconazole)属于第二代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，对曲霉菌、念珠菌、隐球菌及一些不常见的霉菌都有较好的抗菌活性，目前已经成为血液系统疾病、免疫功能低下、器官移植患者治疗或预防用药的首选[1]。但伏立康唑在体内呈现非线性药动学特点，个体间差异较大，其在体内的代谢、清除、血药浓度受CYP2C19基因多态性、药物相互作用等因素影响，为确保临床疗效，设计合理有效的个体化给药方案已成为临床研究的热点。

1 伏立康唑的药动学特点　

伏立康唑由第一代三唑类药物氟康唑发展而来，结构的改变增强了其对曲霉菌的抗菌活性，药动学特点也与氟康唑大不相同。伏立康唑口服后吸收迅速，达峰时间小于2h[2]，静脉给药则在输注结束时达到最大血药浓度[3]。有研究表明，在口服和静脉给予不同剂量的伏立康唑后均会在给药的第5~8天达到稳态[3-4]，若静脉先给予两剂负荷剂量(6mg/kg q12)，则可在给药后第3天达到稳态[4]。伏立康唑口服生物利用度大于90%，临床使用时可以在静脉给药和口服给药两种途径中进行互换[4]，如成人负荷剂量可静脉给药6mg/kg或口服给药400mg，维持剂量可静脉给药4mg/kg或口服给药200mg[5]。有研究表明，健康成人在静脉给予伏立康唑7d(第1天负荷剂量6mg/kg q12，第2~7天维持剂量4mg/kg)达到稳态后，序贯口服200mg伏立康唑，药物暴露量远低于稳态，AUC0-12分别为13.7和34.9μg·h /mL[6]。从静脉注射转换为口服给药后伏立康唑Cmax值有所下降(分别为4.65和2.51mg/mL)，但大多数受试者都能在第4天达到稳定状态，且平均谷浓度仍高于念珠菌及曲霉菌的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)[6-7]。因此，侵袭性真菌感染的患者应首选静脉给予伏立康唑，在临床症状明显改善后再转换为口服给药。

伏立康唑由于容量限制消除效应，口服和静脉给药均呈现出非线性药动学特点且具有很大的个体差异性。增加伏立康唑的给药剂量，其AUC会呈现超比例的增加[2-4]。伏立康唑的蛋白结合率(42%~58%)和分布容积(5L/kg)较为适中；在达到稳态浓度后，与食物同服只减少22%的血药浓度[1，8]。伏立康唑对念珠菌的抑菌活性呈现时间依赖性，对曲霉菌属有时间依赖性的慢杀菌活性且有短暂的抗生素后效应。体外及动物实验表明，使用AUC/MIC作为PK/PD参数，可以很好的预测伏立康唑对曲霉和念珠菌的抗菌活性[4，9]。2 影响伏立康唑代谢的因素2.1 CYP2C19基因多态性

伏立康唑在人体内主要在肝中经CYP450氧化酶体系代谢，以CYP2C19为主，其次为CYP3A4和CYP2C9。CYP2C19的基因多态性对伏立康唑的代谢有较大的影响。

根据CYP2C19基因型的不同可以将患者分为慢代谢型、快代谢型和超速代谢型[10]。慢代谢者基因型包含两个纯合子LoF(lose of function)等位基因，也被称为纯合子慢代谢型(*2/*2)，此种代谢型对伏立康唑的代谢速度最慢；只有一个LoF等位基因的则为杂合子快代谢型(*1/*2)，代谢速度快于纯合子慢代谢型。超速代谢者基因型包含GoF(gain of function)等位基因，有一个GoF等位基因的代谢型称为杂合子超速代谢型(*1/*17)，如果有两个GoF等位基因则为纯合子超速代谢型(*17/*17)；既不含GoF等位基因，也没有LoF等位基因，为纯合子快代谢型(*1/*1)[1,10-11]。这几种代谢型对伏立康唑的代谢速率从慢到快分别为纯合子慢代谢型、杂合子快代谢型、纯合子快代谢型、杂合子超速代谢型、纯合子超速代谢型。有研究表明，在静脉或口服给予单次剂量的伏立康唑后，纯合子慢代谢者的药物暴露量是是纯合子快代谢者的3~4倍[12]，杂合子超速代谢者的药物清除半衰期是纯合子快代谢者的87%，是慢代谢者的51%[13]。

CYP2C19的基因差异性在不同的种族中差异明显，亚洲人中有15.8%为慢代谢型，而白种人中只有2.2%[14]；一项研究显示，400名中国汉族受试者中CYP2C19*17、CYP2C19*2和CYP2C19*1等位基因的频率分别为1.2%、24.7%和69.7%[15]。因此，提前进行基因分型也许有助于为患者选择伏立康唑给药剂量[16]。但在目前的临床实践中，基因型的检测通常需要一个较长的周期，而需要伏立康唑治疗的患者通常处于免疫功能受损、病情危重的情况下。因此，如果希望根据CYP2C19的基因型实现个体化给药，则需要一种快速的检测方法。目前临床上已有一种快速筛查CYP2C19*2等位基因的即时基因检测方法用于指导氯吡格雷给药，1h左右便可测得结果[17]。但此种方法是否可以应用于伏立康唑的治疗还需要进一步的研究，且目前仍缺乏根据CYP2C19基因型设计伏立康唑具体给药方案的方法[16]。

2.2 药物相互作用

伏立康唑经CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代谢，同时也是这3种酶的抑制剂[18]，而人体内约有40%的药物也是通过这几种酶代谢的，对酶的产生的诱导或抑制作用都会对伏立康唑的血药浓度产生影响。真菌感染的患者往往同时患有其他基础疾病，如糖尿病、器官移植、自身免疫性疾病等，一些老年患者还同时患有高血压、心脑血管疾病等，在使用伏立康唑治疗的同时还需服用免疫抑制剂、激素、降糖药、抗高血压药等等，这些药物大都影响伏立康唑的代谢，而伏立康唑的酶抑制作用也会影响一些药物的浓度。伏立康唑说明书和一些指南中对药物相互作用的情况进行了说明和推荐[5,18-23]，见表1。这些相互作用十分复杂，且除了通过CYP450同工酶相互影响外，伏立康唑还会影响尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶活性及药物转运体P糖蛋白表达，进而与其他药物产生相互作用[19]。但目前这些药物之间常常缺乏具体剂量调整的建议，这也提示我们需要进行伏立康唑的血药浓度监测实现个体化给药。

2.3 炎症因子

除基因型和药物相互作用外，伏立康唑的代谢及血药浓度还受其他因素的影响，比如炎症状态。许多需预防或治疗使用伏立康唑的患者都合并炎症状态，比如细菌感染、类风湿等，而促炎因子、TGF、IFNs、TNFα和IL-6等炎症因子的表达会导致细胞色素P450同工酶的活性和表达量均下降[24]。如CYP2C19的表达会受IL-6和TGF的影响而下调，CYP3A4的表达受多种炎症因子的影响[25]。在多数情况下，CYP450同工酶受炎症因子的影响首先在转录水平下调，导致相应的mRNA、蛋白和酶的活性下降[26]，进而影响伏立康唑的代谢。Wanrooy等[27]回顾研究了128名接受伏立康唑治疗患者的血药浓度及C反应蛋白(CRP)浓度数据，发现伏立康唑稳态谷浓度与CRP浓度呈正相关，通过回归分析发现CRP每增加1mg/L，伏立康唑谷浓度将会提高0.015mg/L。由于回顾性分析的局限性，这些患者在治疗期间并没有检测其他的炎症因子及CYP2C19的基因型，但CRP浓度水平依然可以作为反映炎症状态的一种指标进行应用，有助于伏立康唑的治疗药物监测。Veringa等[28]建议在严重炎症期间和之后频繁监测伏立康唑血药浓度。

4 特殊人群用药方案   4.1 儿童患者

因接受长时间化疗而导致骨髓抑制的患儿、接受造血干细胞移植患儿及患有遗传性免疫缺陷疾病的儿童均易发生侵袭性真菌感染，静脉留置针和广谱抗菌药物的使用也进一步加重了真菌感染的风险。伏立康唑是治疗儿童曲霉感染的首选药物，但伏立康唑在儿童中的应用仍缺乏大规模研究的数据。

目前临床实际应用时，在儿童患者中仍存在按照成人剂量或低于成人剂量或固定剂量给予伏立康唑的情况。研究表明儿童患者在给予固定剂量的伏立康唑时，血药浓度及AUC显示了很大的个体差异性，但如果按照体重给药则可以预测伏立康唑在儿童患者体内的暴露量的高低 [39]。Goutelle等[40]也认为，在儿童患者中给予固定剂量的伏立康唑并不适用于所有的患儿，200mg q12h的口服剂量存在体内药物暴露量过低的问题。Friberg等[41]认为伏立康唑在体内的最大消除速率vmax受到CYP2C19基因型的影响，超速代谢型者的vmax为100%，其他基因型的vmax根据代谢速度的快慢受到不同程度的抑制。因肝药酶体系发育不完全，儿童患者vmax被抑制的程度轻，即代谢速度快，因此需要更高剂量的伏立康唑进行有效的治疗。不仅如此，儿童患者中伏立康唑的药动学特点也与成人不同，一项多中心研究[42]显示儿童患者在较低的静脉给药剂量(3mg/kg, 4mg/kg)下，伏立康唑的药动学接近于一种线性消除，静脉给予4mg/kg相当于成人剂量3mg/kg下的药物暴露量，欲达到相当于成人4mg/kg的药物暴露量，则需要更高的给药剂量。这提示儿童患者需按照体重给予伏立康唑，且给药剂量应高于成人剂量。

Friberg等[41]对接受伏立康唑治疗的112名免疫功能低下的儿童(2~12岁)、26名免疫功能低下的青少年(12~16岁)和35名健康成年人进行了群体药动学分析，并用一个二室模型(线性消除混合非线性消除)对儿童给药情况进行模拟。发现欲达到与成人给药剂量(静脉负荷剂量6mg/kg、静脉维持剂量4mg/kg、口服剂量200mg)下相同水平的药物暴露量，儿童静脉给药负荷剂量、静脉维持剂量及口服剂量需分别达到9、8和9mg/kg，且为了避免在体重较大的儿童患者中药物暴露量过高，口服给药单次最大剂量应不超过350mg。同时研究还发现，由于儿童患者口服生物利用度低于成人，儿童患者口服给予9mg/kg的伏立康唑，其药物暴露量仅为静脉给药8mg/kg时的一半左右，因此儿童患者也应接受静脉给药病情得到控制后才可选择口服给予伏立康唑。对于年龄12~14岁且体重＜50kg的青少年，应按照儿童剂量给药，体重≥50kg或年龄超过14岁的青少年，需给予成人剂量。这与目前说明书中的推荐剂量相同[5]。

对于年龄小于2岁的儿童患者，仍缺乏关于伏立康唑的安全性和有效性的研究。Doby等[43]对10名年龄小于3岁的患儿进行了分析，发现伏立康唑在年龄较小患儿中的安全性和有效性尚可，但按照体重给药也不能预测患儿体内药物暴露量，年龄较小的患儿需要更高的给药剂量才能达到＞1mg/L的有效浓度，TDM在儿童伏立康唑治疗中可以起到重要的指导作用，在达到有效浓度之前建议采用两药联合的方式进行抗真菌治疗。Huurneman等[44]认为当伏立康唑AUC/EC50＞6时，预示可以得到较低的半乳甘露聚糖数值，推荐使用AUC/EC50作为PK/PD参数对儿童患者使用伏立康唑治疗的效果进行判断，从而实现儿童患者个体化给药。

伏立康唑说明书及美国感染病学会(IDSA)指南中对儿童伏立康唑给药剂量的推荐高于成人，但其药物暴露量与成人接近，且没有关于新的、严重的不良反应的报道。因此，儿童患者应按照说明书及指南中的推荐在初始治疗时选择相应的伏立康唑给药剂量，并根据TDM结果及时调整，保证治疗安全有效。

4.2 肝肾功能不全患者

伏立康唑主要经肝代谢，其说明书中指出轻度至中度肝硬化患者(Child-Pugh A和B)伏立康唑负荷剂量不变，但维持剂量减半；重度肝硬化患者(ChildPughC)伏立康唑的应用缺乏研究[5]。丹麦学者通过一项观察性研究发现，在严重肝功能障碍患者中，伏立康唑初始负荷剂量大于300mg (4.5mg /kg)与肝毒性风险之间存在相关性(P＜0.001)，伏立康唑治疗组中有69%的患者在治疗期间肝功能检查(LFTs)发生了变化，而在接受两性霉素B脂质体治疗的对照组中，仅有10.3%的患者发生了LFT的变化[45]。Suzuki等[46][35][47][48][45][5][49][50][51]认为，持续的高水平谷浓度会增加伏立康唑肝毒性的发生，通过调整剂量使伏立康唑谷浓度维持在安全范围内(小于4mg/L)可减少肝毒性的发生。Hamada等[35]也发现伏立康唑血药浓度与肝毒性的发生具有相关性，但并没有找到一个明确的浓度界限。德国学者的一项体外研究显示，伏立康唑孵育的肝细胞中发生了很明显的毒性，但这种影响却不是剂量依赖性的[47]。

因此对于肝功能损害患者，应密切监测肝功能指标及血药浓度，及时调整给药剂量[48]使伏立康唑谷浓度维持在安全范围内。对于严重肝功能不全或肝移植患者，慎用伏立康唑，可使用两性霉素B脂质体进行抗真菌治疗[45]。

由于伏立康唑具有有限的水溶性，其静脉注射制剂中包含赋形剂磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)，这使得肌酐清除率＜50mL/min的肾功能不全患者易发生SBECD的蓄积，宜选用口服给药[5]。但一些器官功能不全的患者常有较为复杂的合并症，因各种原因不适合口服给药，则需使用静脉制剂。荷兰学者研究发现，对于中度(肌酐清除率＜50mL/min)及重度(肌酐清除率＜30mL/min)肾功能不全的念珠菌血症患者，使用伏立康唑注射制剂治疗与使用两性霉素B/氟康唑治疗相比，更有效且较少的引起急性肾损伤[49]。其他研究也表明，肾功能受损的真菌感染患者，使用含有赋形剂SBECD的静脉制剂与急性肾损伤的发生无关，因此对于肾功能不全的感染患者，选择药物时应首先考虑微生物的敏感性而不是是否含有赋形剂SBECD[50]。

一些肾功能不全的重症患者因不能耐受间歇性血液透析而接受持续肾脏替代疗法(CRRT)，Tyree等[51]通过研究发现，SBECD很容易通过CRRT的CVVH模式清除，占总SBECD清除率的86%以上，使得接受伏立康唑静脉给药的患者没有发生SBECD显著的积累，而CVVH仅清除少量的伏立康唑。因此对于肌酐清除率＜50mL/min的肾功能不全患者，如果同时接受CVVH治疗，则可以安全有效地使用伏立康唑注射制剂。

4.3 肥胖患者

随着人们生活方式的改变，肥胖的发生率逐渐升高。肥胖患者出现的生理变化通常会影响药物的药动学和药效学[52-53]。伏立康唑在肥胖患者中根据体重的给药方式包括基于实际体重(ABW)、基于理想体重(IBW)和基于调整体重(AdjBW)[54]。而伏立康唑不在脂肪组织中广泛分布，因此理论上不应该根据实际体重给药[55]。

Koselke等[56]发现在4mg/kg q12的给药剂量下，肥胖患者(BMI≥35kg/m2)的平均伏立康唑谷浓度、谷浓度超过有效浓度上限5.5mg/L的患者比例均显著高于正常体重患者，而两组之间的肝毒性和神经毒性的发生率没有差异。分别根据肥胖患者的实际体重、理想体重和调整体重给予伏立康唑4mg/kg，平均血药浓度分别为6.2、3.95和3.3mg/L，分别有29%、45%和80%的患者能够达到有效浓度范围(2.0~5.5mg/L)，因此肥胖患者按照合理的方式给予伏立康唑是十分必要的。Richards等[57]的一项回顾性研究发现，在肥胖患者(BMI≥35kg/m2)中按照调整体重给予高剂量的伏立康唑(6mg/kg bid)时，其初始谷浓度超过治疗浓度范围的比例高于非肥胖患者(分别为50%和37%)，通过剂量下调约1/3以使大多数患者谷浓度保持在2~5mg/L范围内，70%的肥胖患者实现了稳定的伏立康唑维持剂量，且在肥胖患者中的调整体重剂量与非肥胖患者的实际体重剂量是接近的。国内学者一项荟萃分析[53]中也指出，尽管在安全性方面，使用调整体重的给药方案没有明显优势，但其有效浓度达标率显著优于根据实际体重给药的肥胖患者，甚至优于体重正常患者，伏立康唑血药浓度也接近正常体重患者。根据理想体重给药的肥胖患者各项指标也显示了较好的优势。因此在肥胖患者中根据调整体重或理想体重给药是一种较为合理的策略，且需及时根据TDM结果进行调整[58]。

4.4 低蛋白血症患者一些重症患者由于病情危重、基础疾病多、营养状况差，往往会发生低蛋白血症[59]，一项多变量分析显示伏立康唑和血浆蛋白的结合与血浆白蛋白浓度之间存在正相关关系，即血浆白蛋白浓度每降低1g/L，伏立康唑蛋白结合率降低0.67%[60]。此外，游离胆红素与白蛋白的结合对伏立康唑也有竞争性抑制作用[61]，二者存在负相关关系，即总胆红素浓度每增加1mg/dL，伏立康唑蛋白结合率降低0.19%，综合起来，伏立康唑血浆蛋白结合率(VRCPPB)= 30.5015+ 0.668×血浆白蛋白浓度(HPA)-0.1867×总胆红素(Bilitot)[60]。 低蛋白血症患者由于游离伏立康唑浓度的增加，即便总体的药物浓度未发生变化，其发生不良反应的概率也会增高。因此对低蛋白血症患者，如果疑似发生伏立康唑不良反应，可根据上述公式判断游离药物浓度进行给药剂量的调整。若将伏立康唑的谷浓度上限定为5.5mg/L，在正常的生理状态下伏立康唑的血浆蛋白结合率为58%[62]，则游离药物浓度的上限则为2.31mg /L。5 总结      

综上所述，伏立康唑药动学复杂多变，受多种因素影响。伏立康唑的个体化给药需要考虑各方面的因素，是一项十分复杂而有意义的工作，其中关键的伏立康唑的治疗药物监测值得在各医院广泛推广，以保障患者接受更安全、有效的治疗。