儿童伏立康唑治疗药物浓度监测的临床意义

hongyaozaixian

作者

吴婷婷1 ，张杨2 ，刘玲玲1 ，刘艳1 ，徐三清1

( 华中科技大学同济医学院附属同济医院，1． 儿科，2． 药剂科，湖北 武汉 430030

来源

中国医院药学杂志 2017 年 12 月第 37 卷第 23 期  2387-2390

摘要

目的: 本研究拟评估伏立康唑治疗药物浓度监测在儿童侵袭性真菌感染治疗中的作用｡

方法: 采集 76 例以常规推荐剂量静脉滴注或口服伏立康唑治疗侵袭性真菌感染患儿的血液标本共 99 份,应用高效液相色谱-质谱联用技术检测谷浓度｡

结果: 测定伏立康唑谷浓度中位值为0. 784 μg·mL -1( 0. 025 ~ 9. 910 μg·mL -1) ,其中 44例( 44. 4% ) 达到目标浓度范围( 1~ 5. 5 μg·mL -1) ,给药剂量与血药浓度之间缺乏相关性( r = 0. 252,P = 0. 315) ｡个体间和个体内血药浓度变异系数分别为97. 0% 和69. 6% ｡患儿年龄分布 2 个月 ~ 14 岁,年龄 < 6 岁的患儿与年龄 > 6 岁的患者相比,谷浓度要达到目标范围需要给予更高剂量的伏立康唑( 6. 1 mg·kg -1 /次 vs. 4. 55 mg·kg -1 /次,P < 0. 05) ｡谷浓度 < 1 μg·mL -1的患儿治疗失败率高于成功率( 58. 8% vs. 46. 5% ) ,但差异无统计学意义( P = 0. 390) ｡5 名患儿治疗中监测谷浓度 < 1 μg·mL - 1且疗效不佳,通过提高给药剂量使谷浓度达 1 μg·mL -1以上,最终治疗有效｡2 例谷浓度≥5. 5 μg·mL - 1的患儿均出现肝功能异常｡

结论: 采用常规推荐剂量给药部分儿童难以达到伏立康唑的目标浓度｡伏立康唑血药浓度在个体间和个体内均有较大的差异｡低龄儿童要达到有效的伏立康唑血药浓度,往往需给予更高的用药剂量｡开展伏立康唑药物浓度监测不仅可以保障患儿用药的安全性和有效性,同时可为合理制订我国儿童的伏立康唑初始治疗方案提供研究数据｡

关键词

儿童; 伏立康唑; 治疗药物浓度监测

中图分类号

Ｒ969

文献标识码

A

文章编号

1001-5213( 2017) 23-2387-04

DOI

10.13286 /j.cnki.chinhosppharmacyj.2017.23.18

近年来，我国儿童侵袭性真菌感染的发病率和病死率逐年上升［1］，伏立康唑作为新一代三唑类广谱抗真菌药物，是治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌感染以及部分其他药物治疗无效的真菌病的一线用药。随着伏立康唑在儿童抗真菌感染领域的应用增多，对其不同给药方案的安全性和有效性评价成为研究热点。

目前全球范围内对儿童伏立康唑治疗侵袭性真菌感染的给药方案尚无一致意见。2006年伏立康唑注册说明书中的儿童静脉给药方案与成人一致( 维持量每12小时 1 次，每次 4 mg·kg － 1)［2］。2008年美国真菌病诊治指南指出: 为使儿童获得与成年人静脉维持剂量的暴露量相当，儿童患者中的静脉维持剂量应当为 7 mg·kg －1每日 2 次［3］。2009 年我国《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南》中推荐的方案为: 7 mg·kg －1每12小时1次静脉滴注或第1天6 mg·kg －1每12小时1次，随后4 mg·kg －1每12小时1次静脉滴注; 口服剂量: 体质量 ＜ 40 kg，100 mg每12小时 1 次; 体质量≥40 kg，200 mg每12小时1次［4］。比较可发现，国内指南并未严格区分成人与儿童给药方案的不同。

相关研究表明，在给予相同剂量伏立康唑后，体内血药浓度具有较大的个体变异，这给临床带来了挑战［5］。据国外文献报道，伏立康唑的安全浓度范围是 1 ～ 5.5 μg·mL－1，当血药浓度低于 1 μg·mL－1可能引起治疗失效，当浓度高于5.5 μg·mL －1可能引起神经毒性和肝功能损伤［6-7］，而我国目前尚无这方面的大样本研究报道。治疗药物浓度监测( TDM) 通常用于治疗浓度范围窄的药物，伏立康唑符合这一特点。因此，有必要进行伏立康唑的药物浓度监测，为合理制定我国儿童的伏立康唑用药方案提供研究数据，并提高儿童用药的安全性和有效性。

1 对象与方法   1.1  对象

选取 2013 年12月至2015年12月我院儿科收治的76例侵袭性真菌感染并接受伏立康唑治疗的患儿为研究对象｡男性52例,女性24例｡诊断标准参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组共识组( EORTC /MSG) 发布的侵袭性真菌病修订定义( 2008 年修订版) [8],确诊20 例,临床诊断21例,拟诊35例｡

1.2 伏立康唑的给药方法、采样时间与浓度监测所有患儿接受伏立康唑静脉滴注和( 或) 口服进行的序贯疗法治疗。首次给药第一个24 h给予负荷剂量，每12小时给药1次，每次 6 mg·kg－1静滴。随后给予维持剂量，每12小时给药1次，每次 4 mg·kg－1 静 滴。由于口服片剂的生物利用度很高( 96% ) ，在有临床指针时予伏立康唑口服给药序贯治疗，每12小时给药1次，每次 4 mg·kg－1口服。并根据 TDM结果和临床疗效调整后续给药剂量。患儿连续给药至少3 d达稳态后，在下一次给药前采集静脉血，离心取上层血浆，应用高效液相色谱-质谱联用技术测定伏立康唑血药谷浓度。每名患儿至少采集一次血样测定药物浓度。依据国外文献报道，伏立康唑目标浓度范围设定为 1 ～ 5.5 μg·mL－1。
1.3  疗效评价

伏立康唑给药 2 ～ 6 周后符合以下条件患儿为治疗有效: ( 1) 临床症状及体征明显减轻或消失( 包括体温、肺部啰音和痰量) ; ( 2) 影像学病灶明显吸收或消失; ( 3) 真菌培养阳性转阴性。不符合者视为治疗失败病例。

1.4  统计处理

采用 SPSS 19.0软件进行统计分析。连续变量的比较用方差分析率的比较用卡方检验及校正卡方检验，给药剂量与伏立康唑谷浓度相关性用 Spearman 相关系数，以 P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果2.1  给药方案与血药浓度自 76 名患儿共采集伏立康唑谷浓度检测血样 99 例,其中 92 例在静脉给药后采集,7 例在口服给药后采集｡静脉给药剂量中位值为5. 85 mg·kg -1·dose -1( 4. 15 ~ 8. 82 mg·kg -1·dose -1) ,口服给药剂量中位值为5. 38 mg·kg -1·dose -1 ( 3. 60 ~ 8. 12 mg·kg - 1·dose -1) ( P =0. 87) ｡测定伏立康唑浓度中位值为0. 784 μg·mL -1 ( 0. 025 ~ 9. 910 μg·mL -1 ) ,其 中 44 例( 44. 4% ) 达到目标浓度范围( 1 ~ 5. 5 μg·mL -1) ,53例( 53. 5% ) 浓度 < 1 μg·mL -1,2 例( 2. 02% ) 浓度> 5. 5 μg·mL -1,见图 1｡个体间和个体内血药浓度变异系数分别为97. 0% 和69. 6% ｡给药剂量与血药浓度之间缺乏相关性( r = 0. 252,P = 0. 315) ｡

2.2  年龄分组与血药浓度患儿平均年龄( 2. 4± 3. 22) 岁,分布2个月 ~ 14 岁,6 岁以下64例( 84. 2% ) ,6 岁 ~ 14 岁12例( 15. 8% ) ｡年龄< 6岁的患儿与年龄> 6岁的患者相比,谷浓度要达到设定范围( 1 ~ 5. 5 μg·mL - 1)需要给予更高剂量的伏立康唑( 6. 1 mg·kg - 1 /次 vs. 4. 55 mg·kg - 1 /次,P <0. 05) ,见图 2｡

2.3  临床转归与血药浓度

分析41例确诊( 20例) 和临床诊断( 21例) 侵袭性真菌感染患儿的血药浓度( 共60份血样)与临床疗效相关性,32例患儿( 43份血样) 临床治疗有效,9例患儿( 17份血样)治疗失 败｡治疗成功的患儿中,谷浓度< 1 μg·mL - 1的血样20份( 46. 5% ) ,谷浓度≥1 μg·mL - 1的血样23份( 53. 5% ) ; 治疗失败的患儿中,谷浓度 < μg·mL - 1的血样10份( 58. 8% ) ,谷浓度≥1 μg·mL - 1的血样7份( 41. 2% ) ｡可见谷浓度 < 1 μg·mL - 1的样本中治疗失败率高于成功率( 58. 8% VS46. 5% ) ,但差异无统计学意义( P = 0. 390) ,见表1｡5名患儿治疗过程中监测谷浓度 < 1 μg·mL - 1且疗效不佳,通过提高给药剂量使谷浓度达 1 μg·mL - 1以上,最终治疗有效｡

2.4 药物不良反应与血药浓度

2 例谷浓度≥5. 5μg·mL－1的患儿均出现肝功能异常，而低于此浓度则无此不良反应发生; 1 例患儿出现皮疹。上述不良反应于患儿停药后逐渐好转。

3 讨论    研究结果表明,由于伏立康唑的非线性药动学特征､代谢酶的基因多态性､患者年龄及药物间相互作用等多种因素影响,该药具有明显的药动学个体差异性[5]｡本研究中个体间和个体内血药浓度变异系数分别为97. 0% 和69. 6% ,说明在给予相同剂量伏立康唑下,不仅个体间存在较大的血药浓度差异,同一个体也难以根据单次谷浓度结果预测下一次给药前谷浓度｡因此,伏立康唑给药期间进行连续的 TDM 是有必要的｡ 伏立康唑主要通过肝脏细胞色素 CYP450 的同工酶 CYP2C19､CYP2C9､CYP3A4 代谢,其中CYP2C19 基因突变导致酶变异及活性的改变,是伏立康唑血药浓度产生种族和个体差异的最主要原因｡CYP2C19 酶具有基因多态性,根据不同的基因型可分为纯合子快代谢型､杂合子快代谢型和纯合子慢代谢型｡白种人约有 75% 为纯合子快代谢型,而亚洲人群大部分为纯合子慢代谢型,提示伏立康唑原研厂家药品说明书和欧美国家推荐的治疗方案并不一定适合中国人群[9]｡有研究显示该药物儿童的代谢清除率速度较成人更快,按照成年人的给药方案给儿童用药,会降低疗效增加儿童治疗失败的风险[10]｡本研究中大部分病例伏立康唑为国产制剂( 73 例/76 例,96. 1% ) ,药品说明书中注册用法仍与成人用法( 维持剂量 4 mg·kg - 1·dose - 1每12 h1 次) 一致,出于用药安全性考虑,治疗过程中在实施 TDM 前按上述剂量给予用药,在TDM 过程中根据患儿的血药浓度结果及临床反应适时调整给药剂量,结果静脉给药中位值为5. 85 mg·kg - 1·dose - 1( 4. 15 ~ 8. 82 mg·kg - 1·dose - 1) ,口服给药中位值为5. 38 mg·kg - 1·dose- 1( 3. 60 ~ 8. 12 mg·kg - 1·dose - 1) ,均较推荐的成人维持剂量 4 mg·kg - 1·dose - 1更高,证实按千克体质量给药儿童表现出更高的清除能力｡但与国外推荐的维持剂量 7 mg·kg - 1·dose - 1相比,我国儿童所需剂量低于基于欧美人群研究资料推荐的剂量｡基于此结果,为确保伏立康唑用药安全有效,TDM 对于慢代谢型较多的亚洲人群尤为重要,且相较于 CYP2C19 酶的基因多态性检测,TDM 更经济便捷,是指导临床个体化医疗的有利手段｡ 据国外文献报道,伏立康唑推荐的目标治疗浓度范围是 1 ~ 5. 5 μg·mL - 1｡选择 1 mg·L - 1作为低限是考虑了以下因素: ( 1) 念珠菌属的 MCI,( 2) 伏立康唑对念珠菌属 MCI 的拐点,( 3)对曲霉属 MCI的拐点｡从以往的研究看,谷浓度≤1 μg·mL - 1的患者疗效不佳的比率更高｡而当谷浓度超过5. 5 mg·L - 1,患者可能出现神经系统毒性反应､视觉障碍､肝功能异常[6-7]｡本研究中测定伏立康唑浓度的中位值为0. 784 μg·mL - 1( 0. 025 ~ 9. 910 μg·mL - 1) ,其中仅 44 例( 44. 4% ) 达到目标浓度范围( 1 ~ 5. 5μg·mL - 1) ,53 例( 53. 5% ) 浓度 < 1 μg·mL - 1｡提示在目前常规给药方案下,部分患儿难以达到目标治疗浓度｡2 例( 2. 02% ) 谷浓度≥5. 5 μg·mL - 1的患儿均出现肝功能异常,而低于此浓度则无此不良反应发生,说明高血浆浓度的伏立康唑可引起肝脏毒性｡而在谷浓度达到设定范围( 1 ~ 5. 5 μg·mL - 1)的患儿中,年龄 < 6 岁的患儿与年龄 > 6 岁的患者相比,伏立康唑的给药剂量更高( 6. 1 mg·kg - 1 /次 VS4. 55 mg·kg - 1 /次,P < 0. 05) ｡说明低龄儿童较年长儿具有更高的药物清除能力和更大的分布容积,因此为达到治疗浓度需要给予更高剂量的伏立康唑[11]｡ 同此前多项报道一致的是,本研究中伏立康唑给药剂量与血药浓度之间缺乏相关性( r = 0. 252,P= 0. 315) ,呈现非线性药动学特征[12]｡但有 5 名患儿治疗中监测谷浓度 < 1 μg·mL - 1且疗效不佳,通过增加给药剂量使这些患儿谷浓度增至 1 μg·mL - 1以上,最终治疗有效｡说明在同一个体中通过提高伏立康唑剂量,可能使血药浓度升高,最终获得治愈｡本研究中谷浓度 < 1 μg·mL - 1的患儿治疗失败率高于成功率( 58. 8% vs. 46. 5% ) ,但差异无统计学意义( P = 0. 390) ,这可能是由于侵袭性真菌感染患儿的预后受基础疾病､免疫功能､合并症等多种因素影响,并且在治疗过程中伏立康唑血药浓度存变异性,因而单以该参数判断临床转归的意义有限｡但TDM 监测对于疗效不佳或失败者,可以及时指导给药方法的调整以达到理想预后｡ 因此,开展伏立康唑药物浓度监测及进一步建立伏立康唑群体药动学模型不仅可以指导临床制订优化的个体化给药方案,减少不良反应的发生,从而保障患儿用药的安全性和有效性,同时还可为合理制订我国儿童的伏立康唑初始治疗方案提供研究数据｡