伏立康唑磺丁基醚-β - 环糊精包合物滴眼液的制备及质量...

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作者

宋玲1 胡拥军1 张霁霁2

( 1.湖北省妇幼保健院药剂科 武汉 430070; 2． 荆州市第一人民医院)

来源

中国药师 2017 年第 20 卷第 10 期  1753-1755

摘要

目的: 制备 1% 伏立康唑( VCZ) 磺丁基醚-β-环糊精( SBE-β-CD) 包合物滴眼液，并对其质量进行考察。

方法: 按摩尔比 1 ∶ 1 制备 VCZ SBE-β-CD 包合物，以氯化钠为渗透压调节剂，苯扎溴铵为防腐剂制备 VCZ SBE-β-CD 包合物滴眼液，并对其性状、pH、含量、稳定性及刺激性进行考察。

结果: 本品为无色透明液体，3 批样品的 pH 为6． 44 ± 0.20，6． 50 ± 0. 15，6.48 ±0.22，渗透压为( 320 ± 4.62) ，( 316 ± 2.88) ，( 322 ± 2.60) MOsm，VCZ 平均含量为1． 02% ( g·ml－1 ) ，加速试验及长期试验中本品各项指标均无明显变化，对家兔眼无明显刺激。

结论: VCZ SBE-β-CD 包合物滴眼液具有主药含量高、质量稳定、眼用安全等特点，值得进一步研究。

关键词

伏立康唑; 磺丁基醚-β-环糊精; 包合物; 滴眼液; 制备; 质量评价

中图分类号

Ｒ944.9

文献标识码

A

文章编号

1008-049X( 2017) 10-1753-03

伏立康唑( voriconazole，VCZ) 为氟康唑的衍生物，其体外抗菌活性为氟康唑的 5 ～ 100 倍。VCZ 抗菌谱广，抗菌效力强，可用于治疗严重的真菌感染。应用于眼部感染疾患时，VCZ 良好的角膜渗透性使其可用于氟康唑治疗失败的浅中层真菌性角膜溃疡，效果理想[1]。由于 VCZ 水溶性较差，在进行滴眼液研制时，必须在处方中加入增溶剂以制备0． 5%的 VCZ 滴眼液，以达到治疗浓度[2]。而所用的增溶剂均有不同程度的角膜毒性[3]，同时 VCZ 的抑菌性及眼房水中的质量浓度均呈浓度依赖性，如何安全有效地增加 VCZ 的溶解性，以提高滴眼液中 VCZ的浓度，是研发其眼部用制剂的关键。

本研究前期利用磺丁基醚-β-环糊精( sulfonatedbutyl ether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD)为包合材料制备了 VCZ SBE-β-CD 包合物，溶解度测定结果表明该包合物可使 VCZ 在 pH 7． 0的磷酸盐缓冲液中的溶解度增加至13． 6 mg·ml－1，为1% VCZ 滴眼液的研究奠定了基础。本部分试验拟对 VCZ SBE-β-CD 包合物滴眼液的制备进行研究，并对其质量进行考察。1 仪器与材料    1.1  仪器

JB-CJ-1000FX 单人单面垂直流无菌操作台( 苏州佳宝净化工程设备有限公司) ; 岛津 LC-20A 高效液相色谱，包括 LC-20AT 进样系统和 SPD-20A 检测器( 日本岛津公司) ; TG 328A 电子分析天平( 上海天平仪器厂，精密度: ± 0． 1 mg) ; 85-2 数显恒温磁力搅拌器( 金坛市城东新瑞仪器厂) ; WD-B 药物稳定性检测仪( 天津姚店标准仪器厂) ; PHS-3C 型精密 pH 计( 上海精密科学仪器有限公司雷磁仪器厂) ; STY-1 渗透压测定仪( 天津天大天发科技有限公司) 。

1.2  试药VCZ 原料药 ( 万特制药有限公司，批号: 160222，含量: 99.85% ) ; VCZ 对照品( 中国食品药品检定研究院， 批号: 100862-201402， 含 量:99.94% ) ; SBE-β-CD( 淄博千汇生物科技有限公司，批号: 160118) ; 氯化钠( 天津亚太龙兴化工有限公司，批号: 20160221) ; 苯扎溴铵( 湖北兴银河化工有限公司，批号: 20160111) ，VCZ SBE-β-CD包合物滴眼液( 自制，批号: 20160105，20160106，20160107) 。

1.3 动物

普通级家兔，体质量 2 ～ 2.5 kg，雌雄各半，购自武汉大学动物实验中心，动物质量合格证号: SCXK( 鄂) 2008-0004( 4200592907) 。

2 方法与结果2.1 VCZ SBE-β-CD 包合物的制备

根据前期试验结果，采用搅拌法制备 VCZ SBEβ-CD包合物。VCZ 与 SBE-β-CD 的摩尔比为 1 ∶ 1，在室温下将VCZ用少量 95% 乙醇溶解，另用纯水溶解SBE-β-CD，在搅拌条件下将 VCZ溶液滴加到SBE-β-CD 溶液中，加完后继续搅拌 4 h，收集沉淀，冷冻干燥即得。

2.2  VCZ SBE-β-CD 包合物滴眼液的制备2.2.1 处方  VCZ SBE-β-CD包合物20g，氯化钠3.6g，苯扎溴铵5% ，注射用水加至1000ml。

2. 2. 2 制备  严格无菌操作。将处方量各物质加入至 800 ml 注射用水中，搅拌溶解，用0.1 mol·L－1盐酸调 pH 至6. 0 ～ 7.0，补足注射用水，搅拌均匀后，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，分装于 5 ml 滴眼液瓶中即得。同法制 3 批样品备用。

2.3 质量考察 2.3.1 性状 本品为无色透明液体。
2.3.2 pH 测定 取样品适量，按照中国药典 2015版相关操作［4］进行测定。结果 3 批样品的平均 pH分别为6.44 ± 0.20，6.50 ± 0.15，6.48 ± 0.22( n =6) ，均符合规定。
2.3.3 渗透压测定 取样品适量，按照中国药典2015 年版相关规定［4］进行测定。结果 3 批样品的平均渗透压为( 320 ± 4.62) ，( 316 ± 2.88) ，( 322 ±2.60) MOsm( n = 6) ，均在眼睛可耐受的渗透压范围内( 200 ～ 500 MOsm) 。


2. 3. 4 含量测定 色谱条件［5］: 采用 Agilent TCC18柱(250 mm × 4.6 mm，5 μm) ，乙腈-磷酸二氢铵溶液( 0.04 mol·L－1，用氨水调pH 至6.0) ( 40 6: 0)为流动 相，检测波长为256 nm，流 速 为1.0 ml ·min－1，柱温为 30℃，进样量为 20 μl，理论塔板数按VCZ 计不低于 4 000。由图 1 可见，辅料不干扰 VCZ的测定。VCZ 在2. 5 ～ 300 μg·ml－1浓度范围内线性关系良好，峰面积 A 与浓度 C 的线性方程为: A =0.354 6C + 0.288 2( r = 0.999 8) ，方法学考察结果表明，平均回收率为99.36% ± 0.62% ( ＲSD = 0.62，n = 9) ，日内及日间精密度 ＲSD 分别为0.38% 和0.49% ( n = 5) 。精密吸取 3 批滴眼液适量( 约相当于 VCZ 5mg) 置于量瓶中，用适量 95% 乙醇充分振摇溶解后，用流动相定容，0． 45 μm微孔滤膜过滤后适当稀释至线性浓度范围内，进样检测。每个批号滴眼液重复操作 5 次，结果测得 VCZ 平均含量为1． 02% ( g·ml－1) ，标 示 量 为 99.26% ± 0.32% ，99. 48% ±0.25% ，99.50% ± 0.18% ，ＲSD 分别为 0. 32% ，0.25% ，0.18% ( n = 5) 。


2. 3.5 稳定性考察2.3. 5.1 加速试验 将 3 批滴眼液置于 40℃、ＲH75% 环境中放置 6 个月，分别于 1，2，3，6 月末取样，检测上述质量指标，结果见表 1，各项指标均无显著变化。 ​

2. 3. 5.2 长期试验 将 3 批滴眼液置于室温、ＲH60% 环境中放置 12 个月，分别于 3，6，9，12 月末取样，检测上述质量指标，结果见表 2，各项指标均无明显变化。 选择无眼疾健康家兔 5只放入固定箱中，每只左眼滴入本品，右眼滴入生理盐水作为自身对照，3 次/d，1 滴/次，连续给药 7 d。每次给药后观察家兔有无躁动，并根据眼刺激反应评分标准3 讨论VCZ 尚无成熟滴眼剂上市，故没有具体的剂量参考。从目前已有的研究来看，基于 VCZ 溶解性较差的特点，剂量多为0.5% ，而0.5% 、1.0% VCZ 溶液滴于健康马眼后1.0% 溶液的房水浓度明显高于0.5%［7］，表明1.0% 的浓度要优于0.5% ，故本品规格暂定为1.0% 。试验结果显示本品各项常规检查指标符合相关规定，稳定性良好，对眼睛无刺激性。由于 SBE-β-CD 包合物可显著增加 VCZ 的溶解度，在整个配制、贮存过程中 VCZ 溶解性良好，可望根据下一步的药效学实验结果，在保证安全性的前提下，进一步提高 VCZ 滴眼液中的主药浓度，已达到高效、安全的目的。
本品处方简单，除了主药之外，加入常量氯化钠为渗透压调节剂，苯扎溴铵为防腐剂。关于本品的眼部吸收特性，包合物对眼部吸收的影响，以及是否需要加入吸收促进剂等问题，将在下一步实验中通过眼部吸收的药动学考察进行评价。