香豆素衍生物的设计、合成及抗病毒活性研究

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摘要：本研究合成了一系列含有二硫缩醛的香豆素衍生物，并对其抗烟草花叶病毒(TMV)活性进行了表征和评价。生物学实验表明，大部分化合物对TMV具有显著的活性，其中化合物b21的抗TMV活性较好，其EC50为54.2 mg/L，活性高于利巴韦林(134.2 mg/L)，并且b21可以严重破裂烟草花叶病毒粒子。为研究b21对TMV外壳蛋白的作用机制，本研究使用分子对接技术分析了化合物b21与TMV外壳蛋白(TMV CP)的相互作用。

分子对接(Molecular docking)是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，配体和受体相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，分子对接程序包含Libdock、CDOCKER、Flexible Docking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

香豆素衍生物的设计、合成及抗病毒活性研究

Ref：Journal of Agricultural and Food Chemistry. Published: December 31, 2019, IF=4.192

链接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.jafc.9b06861

烟草花叶病毒(TMV)可引起植物病变，在自然界广泛分布。TMV是最持久的植物病毒，能够在干燥植物中生存长达100年，并且165种植物科中的885种以上可以被该病毒感染。利巴韦林和宁南霉素是目前用于控制植物病毒病的两种抗病毒药物，但前者效果不佳，而后者的田间控制效果不理想。因此，需要开发新型的、广谱的、高效的抗TMV药物。近年来，由于天然产品的独特安全性，已越来越多地用于生产新型农药。香豆素是一种重要的有机杂环化合物，具有吡喃酮作为母体结构。天然香豆素存在于自然界的许多高海拔植物中，例如伞形科、芸香科、豆科、菊科和兰科。此外，香豆素具有多种独特的生理和生物学活性，例如抗癌、抗HIV、抗菌、抗氧化剂和抗炎、抗流行性感冒、抗结核、抗阿兹海默症疾病、抗病毒药等生物和医学活性。

在本研究中，我们合成了一系列含有二硫缩醛的香兰素衍生物，并测试了衍生物对黄瓜花叶病毒(CMV)和马铃薯花叶病毒(PVY)的活性，结果表明这些衍生物对CMV和PVY具有活性。通过进一步对衍生物的优化，合成了一系列具有抗CMV、TMV、PVY和番茄绿化病毒(ToCV)活性的二硫缩醛衍生物，并测试了其抗TMV的保护性、治愈性和失活活性。生物活性测定的结果表明，大多数化合物均表现出优异的抗TMV活性。有趣的是，化合物b21和b24在治疗性、保护性和失活三种模式下均表现出良好的活性，其中化合物b21的失活活性最好。为进一步为研究目标化合物与TMV CP的结合模式，使用BIOVIA Discovery Studio 4.5进行分子对接分析。选择化合物b20、b24和b21与TMV CP进行分子对接(PDBD ID：1EI7)。对接结果表明，化合物b21与TMV-CP形成的氢键相互作用多于比利巴韦林、b20、b24，说明b21与TMV-CP之间的氢键可能在两者的相互作用中起着关键作用。因此，通过分子对接可以更清晰的了解化合物与靶标之间的相互作用机制。

图1化合物b20 (A)、b24 (B)、b21 (C)、利巴韦林(D)与TMV CP的分子对接结果

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