伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌病的疗效及安全性观察

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作者

武琳琳，江嘉义，王晗晗，李萨萨，江慧敏，许 力

来源安徽医学 第40卷第6期 2019年6月摘要目的 观察伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌病( IFD) 的疗效及安全性。方法 选择 2014 年 1 月至 2017 年 3月安徽省第二人民医院血液科收治的 37 例血液病合并 IFD 患者，回顾性分析患者的临床资料，统计分析患者的疗效及安全性。结果 37 例患者中，完全缓解 8 例( 21.62% ) 、部分缓解 16 例( 43.24% ) 、稳定 5 例( 13.51% ) 、进展 7 例( 18.92% ) 、死亡 1 例( 2.7% ) ，总有效 24 例，总有效率为 64.86% ( 24 /37) 。粒细胞缺乏患者治疗有效率为 50.00% ，低于非粒细胞缺乏患者，差异有统计学意义( P ＜ 0.05) ，年龄、化疗、糖皮质激素、广谱抗菌药物使用对疗效无明显影响。16 例患者共出现 24 例次不良反应，包括低钾血症13 例，幻视 4 例，肝酶升高 3 例，肾功能异常 2 例，过敏反应 2 例，未发现药物不良反应所致停药。结论 伏立康唑治疗血液病合并 IFD 疗效较好，不良反应程度可控。关键词

伏立康唑; 血液病; 侵袭性真菌病; 临床疗效

doi: 10. 3969 /j. issn. 1000 － 0399. 2019. 06. 019

血液病患者因原发病、接受化疗、粒细胞缺乏、使用免疫抑制剂及使用广谱抗菌药物等原因，为侵袭性真菌病( invasive fungal disease，IFD) 高危人群，临床上也是导致患者死亡的重要原因之一。国内研究[1]显示恶性血液病合并确诊和临床诊断 IFD 患者接受化疗的病死率为 11.7% ，及时有效的抗真菌治疗对于挽救患者生命至关重要。伏立康唑为二代三唑类广谱抗真菌药物，对曲霉菌属、氟康唑耐药念珠菌属、足放线病菌属、隐球菌具有较强抗真菌活性，目前多个指南均推荐作为血液病患者 IFD 治疗的首选药物之一[2-3]。本研究回顾性分析安徽省第二人民医院血液科收治的 37例血液病合并 IFD 患者的临床资料，评估伏立康唑治疗的疗效及安全性，现报道如下。

１. 对象与方法1.1 研究对象

选择安徽省第二人民医院血液科 2014年1月至2017 年3 月收治的37 例血液病合并 IFD 患者为研究对象，应用伏立康唑进行抗真菌治疗，回顾性分析患者的临床资料。纳入标准: ①血液病合并 IFD 者;②静脉及口服序贯使用伏立康唑治疗者; ③疗程 ＞ 1 周者。排除标准: ①非血液病患者; ②治疗疗程 ＜1 周者。

1.2 诊断标准参照

2017 年 5 月血液病/恶性肿瘤患者 IFD 诊断标准与治疗原则( 第五次修订版) 制定的诊疗标准[4]，根据有无高危宿主因素、特征性临床和影像学、GM/G 试验、确诊IFD微生物学证据将 IFD 诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定。

1.3 疗效判定

①完全缓解: 患者在观察期内存活，IFD 相关症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。对于侵袭性念珠菌病或曲霉菌病患者，要求原感染部位再次或反复活检阴性，脑脊液、肺泡灌洗液和血液真菌培养连续 2 次或以上阴性( 其他标本根据感染部位定) ，G 试验或 GM 试验连续 2 次或以上阴性。肺曲霉病患者胸部 CT 异常表现消失或只存在瘢痕的影像学表现。对于隐球菌病患者，要求血中或脑脊液中、原感染部位病原菌清除( 隐球菌荚膜多糖抗原检测连续 2 次或以上阴性) 。②部分缓解:患者在观察期内存活，IFD相关症状和体征、影像学异常有所改善，微生物学证据提示真菌清除。对于侵袭性念珠菌病或念珠菌血症患者，需再次或反复活检、培养真菌阴性; 对于肝脾念珠菌病患者，需退热且影像学稳定; 对于侵袭性肺曲霉病患者，需要影像学上病灶直径缩小 25% 以上，若病灶直径缩小25% ，则需全部临床症状和体征缓解或肺活检证实无菌丝且培养阴性。③稳定: 患者在观察期内存活，IFD相关症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。对于念珠菌病患者，可持续从血液或其他无菌标本中分离出念珠菌; 而对于曲霉菌病患者，则可持续从感染部位分离出霉菌或镜检可见菌丝; 对于隐球菌病患者，脑脊液或其他感染部位标本培养持续阳性。④疾病进展: 临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化( 如感染性休克、播散性真菌病) ，影像学出现新发病灶或原感染病灶加 重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。⑤死亡: 与 IFD直接或间接相关的各种原因导致的死亡。总有效为完全缓解与部分缓解之和。
1.4 治疗方案

伏立康唑静脉滴注，第 1 天给予负荷量 6 mg /kg，每 12 小时 1 次; 从第 2 天起，予以维持剂量 4 mg /kg，每 12 小时 1 次。确诊和临床诊断 IFD 进行目标治疗，拟诊和未确定 IFD 选择诊断驱动治疗，粒细胞缺乏伴发热接受经验性治疗。伏立康唑使用天数7 ～ 30 d，中位使用天数 15 d。

1.5 统计学方法

应用 SPSS 23.0 软件对数据进行统计分析，计数资料以率表示，率的比较采用 Fisher 确切概率计算法，以 P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2. 结  果

2.1 临床特征

37 例患者年龄为 18 ～ 90 岁，中位年龄为 56 岁; 男性 27 例，女性 10 例; 急性髓系白血病 10例、急性淋巴细胞白血病 3 例、慢性淋巴细胞白血病 2例、再生障碍性贫血3 例、多发性骨髓瘤4 例、淋巴瘤6例、骨髓增生异常综合征 4 例，全血细胞减少 2 例、血小板增多症 1 例、溶血性贫血 1 例、免疫性血小板减少症 1 例。患者合并肺部感染 35 例，血流感染 2 例。

2.2 疗效观察

37 例患者中，24 例治疗有效，其中完全缓解 8 例，部分缓解 16 例，总有效率为 64.86% 。13例无效，其中稳定 5 例，疾病进展 7 例，死亡 1 例。根据疾病诊断类型及治疗策略分类的疗效评价见表 1。针对不同年龄、是否使用糖皮质激素、是否接受化疗、是否使用广谱抗菌药物、是否粒细胞缺乏患者的疗效进行比较，合并粒细胞缺乏 患者治疗有效率为50.00% ，低于非合并粒细胞缺乏患者的治疗有效率，差异有统计学意义( P ＜ 0.05) 。见表 2。

2.3 不良反应情况

37 例患者中，16 例( 43.24% )共出现 24 例次不良反应，包括低钾血症 13 例( 35.14%) ，幻视 4 例 ( 10.81% ) ，肝酶升高 3 例( 8.11% ) ，肾功能异常 2 例( 5.41% ) ，过敏反应 2 例( 5.41% ) 。患者不良反应程度均较轻，对症处理后好转，未出现伏立康唑相关不良反应所致中断治疗。

2.4 病原学检测

37 例患者中，共检出 8 例真菌。血培养阳性 2 例，分别为光滑念珠菌和热带念珠菌，伏立康唑治疗均无效; 痰培养阳性 6 例，包括白色念珠菌5 例及光滑念珠菌 1 例，2 例完全缓解，1 例部分缓解，3 例无效，有效率为 50.00% 。1 例患者痰涂片检出孢子及假菌丝。

3.  讨  论

血液系统疾病患者由于多种原因罹患 IFD 的风险显著增加，及时有效的诊断治疗为挽救患者生命关键，本研究伏立康唑治疗总有效率为 64.86% ，疗效较高。本研究中，仅 2 例确诊患者，2 例临床诊断患者，其余多为拟诊及未确定患者。方会慧等[5]研究发现 306 例使用伏立康唑治疗的 IFD 患者 253 例为拟诊患者，提示目前确诊 IFD 尚存在较大难度。37 例患者 35 例存在肺部感染，提示肺部 IFD 为血液病患者 IFD 常见感染类型。曲霉菌为肺部 IFD 常见致病菌，确诊主要依赖组织学活检。血液病患者多数难以进行有创活检，多依赖肺部 CT 特征性影像学结合血清学试验做出诊断。当患者肺部 CT 出现楔形坏死病灶、伴或不伴晕征结节病灶或病灶中出现新月征和空洞等 IFD 特征性改变时应积极给予抗真菌治疗。IFD 发生风险随粒细胞缺乏时间延长而增加，既往研究[6]表明粒细胞缺乏程度及持续时间对疗效有直接影响。本研究中，粒细胞缺乏患者有效率显著低于非粒细胞缺乏患者，提示粒细胞缺乏为影响伏立康唑疗效重要原因之一。如患者长时间粒细胞缺乏，应用广谱抗菌药物体温不能控制时，应高度怀疑 IFD 并及时给予经验性治疗[7-8]。本研究对年龄、糖皮质激素、化疗、广谱抗菌药物治疗对疗效的影响进行分析，结果表明上述因素对疗效无明显影响，有待于进一步扩大样本量加以证实。

除曲霉菌属外，念珠菌属为 IFD 另一常见致病菌。念珠菌败血症在院内感染占有重要地位，患者大多免疫功能受损或缺失，重症患者病死率高[9]。使用广谱抗菌药物、肠道营养、深静脉置管是发生念珠菌败血症的危险因素[10-11]。本研究 13 例伏立康唑治疗失败患者，2 例血培养念珠菌阳性，包括光滑念珠菌及热带念珠菌各 1 例，伏立康唑治疗均无效，6 例痰培养念珠菌阳性，有效率为 50.00% ，低于总有效率。对于粒缺合并念珠菌感染患者，美国感染性疾病学会 2016 年指南推荐首选棘白霉素类药物，其次考虑两性霉素 B，唑类药物不作为优选药物［12］。上述结果提示对疑似或确诊侵袭性念珠菌病患者一旦获得病原学证据应及时调整治疗方案。

伏立康唑常见不良反应包括感觉异常、肝功能损害、低钾血症等，其中幻视最常见。部分患者使用过程中可能存在过敏反应，甚至发生过敏性休克，除严重过敏外，大部分患者均能耐受。本研究幻视发生率为10.81% ，低钾血症发生率为 35.14% ，建议在使用过程中监测电解质，适当加强补钾。

综上所述，伏立康唑治疗血液病合并 IFD 具有较好疗效，不良反应程度可控，但对于合并念珠菌感染患者可能需酌情调整治疗方案。