伏立康唑对真菌感染的不同用药方法分析

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伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药［1］，是在氟康唑结构基础上，用氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑环部分，并增加了1个α-甲基制备而成，与目前国内市场上的抗真菌药相比，其“高效低毒”的特点受到临床广泛关注。2008 年美国感染病学会 (IDSA)制定的曲霉病治疗指南中将伏立康唑列为 侵袭性曲霉病的首选［2］。然而，伏立康唑非线性药 动学特点，个体间血药浓度差异较大，也为临床治疗带来较大困难。现介绍1例因改变用药方法使伏立康唑血药浓度达标、疗效改善的病例如下:

１. 资料与方法
患者卢XX，男，69岁，体质量60kg，因 “反复咳嗽、咳痰伴胸闷、气促3年，加重2天” 于2017-10-11入住呼吸内科。患者3年前无诱因后突然出现胸闷、气促，活动后加重，伴反复咳嗽、咳白色泡沫痰，痰量多，就诊于某院，诊断为“气促查因，贫血”，经予对症治疗后上述症状可控制，后反复发作，多次医院治疗(具体不详) 。2017-08-07上述症状再发且进行性加重，就诊于某院呼吸内科，住院期间诊断为肺部真菌感染，GM试验确诊为曲霉菌，伏立康唑敏感。使用伏立康唑片200mg，2次/日抗真菌治疗，2017-8-22带口服药物 ( 其中伏立康唑片200mg，2次/日)出院序贯治疗，2017-10-11上述症状再发，就诊呼吸内科。患者既往有淀粉样变、多发性骨髓瘤、地中海贫血、高血压等病史。否认食物及药物不良史。胸部CT初步结果 1. 双肺多发炎症并部分实变，双肺下叶及右肺上叶为著，较前进展; 2. 双肺多发肺气肿 (间隔旁型) ，基本同前。入院后先后予头孢哌酮他唑 巴坦2.25g，2次/日、替考拉宁0.4 g，1次/日、口服伏立康唑250 mg，2次/日、亚胺培南西司他丁1 g，3次/日抗感染治疗，并予氨溴索注射液30 mg，2次/日化痰、双环醇片 50mg，3次/日鼻饲，鼻饲肠内营养液佳维体200mL，q2h等对症支持治疗。患者自2017 年8月22日出院后一直口服伏立康唑抗真菌感染至该次住院，用药时间近两月，共检测伏立康唑血药浓度三次，2017-8-18为0.95μg /mL，2017-9-27为0.26μg/mL，2017-10-11 为0.38μg/mL。2017-8-12至2017-9-27伏立康唑用药剂量为200mg，2次/日，2017-9-27至该次住院，伏立康唑的口服剂量调整为250mg，2次/日，2017-10-11检测伏立康唑血药浓度后住院，住院后，临床药师关注到该患者伏立康唑血药浓度长期不达标，经过详细咨询患者用药史及用药情况，综合分析，考虑患者血药浓度不达标、疗效不佳可能与其服药方法相关，与患者良好沟通后改变患者的用药方法，具体为患者晨起服用伏立康唑 250mg，1小时后鼻饲食物，晚上8点后不再鼻饲任何食物，包括营养剂，晚上10点服用伏立康唑250mg，后入睡休息。直至第二天早上再次按照该用药方法给药。6天后，2017-10-17检测伏立康唑血药浓度为2.52μg/mL，血药浓度达标，患者症状明显好转。


2.  结  果
2.1 伏立康唑正确用药方法伏立康唑作为肺曲霉菌的首选敏感治疗用药，按照伏立康唑的说明书所示应该给予首日负荷剂量6mg/kg，2次/日，24小时后，患者体质量≥40kg，维持剂量每天给药2次，每次 200mg，要求空腹服药。伏立康唑的达标血药浓度为1～5μg/mL。该患者体质量60kg，服药近两月，维持服药剂量为200mg，2次/日，2017-9-27调整为250mg，2/日，三次监测伏立康唑血药浓度均在1μg /mL以下，而且该次入院复查CT肺部炎症较前进展，提示抗真菌治疗并未获益，患者从2017年8月住院期间确诊为曲霉菌感染后一直服用敏感药物伏立康唑抗真菌治疗，至今已近两月，伏立康唑使用有明确指征，治疗剂量合理，疗程足够，但伏立康唑血药浓度一直不达标，患者没有达到预期治疗效果。该次住院，临床医生考虑再次增加剂量，但临床药师考虑到伏立康唑的不良反应是随着剂量增加而增加，而影响伏立康唑血药浓度原因很多，基于安全用药的前提，药师建议临床医生先排除影响因 素，再考虑增加剂量。临床医生接纳意见。2.2 患者用药具体情况临床药师床边与患者沟通，了解服药过程，患者自2017-8-22出院后，每月定期回院复诊并取药，药品包括伏立康唑、双环醇及桉柠蒎软胶囊。每天按时服药，伏立康唑每天早晚两次，每次200mg，2017-9-27后由于伏立康唑血药浓度不达标，伏立康唑用药剂量调整为250mg/次，每天2次，双环醇 50 mg/次，每天3次，桉柠蒎软胶囊0.3g/次，每天3次，均为鼻饲管给药，鼻饲营养液前15分钟给药。患者每天规律服药，并未发生漏服现象。鼻饲营养餐是2小时一次，其中包括肠内营养液佳维体，及打碎的食物如肉末、牛奶、米粥等。最近并未出现腹泻或呕吐现象。根据上述患者用药过程，可知患者自从服用伏立康唑抗真菌治疗后，一直是维持剂量治疗，那么可首先排除由于剂量不足导致疗效不佳的因素。


2.3 伏立康唑血药浓度的影响因素2.3.1 药物的代谢 排除药物剂量不足的因素后，临床药师考虑是否存在药物的吸收代谢对疗效的影响。首先考虑药物代谢的影响。药物代谢的影响因素含机体因素如遗传、年龄、性别、疾病等，及药物因素，药物因素主要指药物代谢酶。伏立康唑主要经过肝脏 CYP2C19酶代谢，该酶显著的遗传多态性及种族差异对伏立康唑血药浓度个体差异造成 较大影响［3］，其他如 CYP2C9、CYP3A4代谢酶的遗传多态性对其动力学的影响也有相关报道［4］。根据CYP2C19酶活性大小，可将人群分为强代谢和弱代谢型，而亚洲人弱代谢型人群高达15% ～ 20%［5-6］。国内研究者［7］对国人CYP2C19遗传多态性在侵袭性真菌感染患者中分布情况进行研究发现，近2/3国人为杂合快代谢或慢代谢型。根据临床药物代谢动力学［8］可知，不同基因型造成了不同的代谢表型，在临床上主要体现为基因剂量效应，服用相同剂量的药物，弱代谢者、中等代谢者及强代谢者的血药浓度依次降低。患者三次监测的伏立康唑血药浓度数据，2017-8-18为0.95μg /mL，2017-9-27为0.26μg/mL，2017-10-11为0.38μg/mL，患者服用按照体重计算的正常给药剂量，血药浓度均低于正常最低达标浓度1μg /mL，即便增加剂量，其血药浓度并未明显提高。该患者体内伏立康唑代谢产物浓度分别是2017-8-18为0.91μg/mL，2017-9-27为0.92μg/mL，2017-10-11为1. 77μg /mL，其中8-18，9-27这两个时间，伏立康唑的口服剂量同为200mg2次/日，9-27后调整剂量为250mg，2次/日。由代谢产物浓度可知，患者增加服药剂量后，代谢产物浓度明显提高，提示患者体内药物代谢功能正常，而且伏立康唑主要经肝脏代谢，患者住院期间肝功能指标正常，提示没有其他疾病因素影响患者的代谢功能。由此可客观排除药物代谢因素对患者疗效的影响。
2.3.2 药物的吸收 排除药物代谢因素后，再考虑药物吸收因素的影响。由以上血药浓度数据可知，2017-9-27增加伏立康唑服药剂量为250 mg，2次/日后，患者血药浓度却未有明显提高。根据临床药物代谢动力学［8］，血药浓度是测量生物利用度最直接、最客观的方法，而生物利用度则是评价药物吸收程度的重要方法。患者伏立康唑血药浓度一直维持在较低水平，提示药物生物利用度低，也可客观认为患者药物吸收不佳。影响生物利用度的因素有药剂学因素、生物学因素及食物因素，生物学因素包括胃肠道、解离度、首过效应、病理因素等。临床药师了解到近期患者无腹泻或呕吐现象， 无心力衰竭症状，首先排除病理因素对患者药物吸收的影响。伏立康唑的口服生物利用度高，可达96% ，口服后能迅速被吸收，给药后1～2小时到达血药峰浓度，起效较快。有研究表明［9］，与禁食相比，当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34% 和24% 。胃液pH值改变对本品吸收无影响。口服伏立康唑的说明书上说明需在饭前1小时或者饭后1小时后服用，考虑的就是食物对伏立康唑的影响。为能达到最好生物利用度，伏立康唑应该在饭前1小时或者饭后2小时服药。该患者长期鼻饲管喂食，药物碾碎后通过鼻饲管直接到达胃肠道。根据临床药师了解，该患者一 天内多次鼻饲喂食，食物包括肉末、牛奶及肠道混悬液佳维体等，佳维体成分包括整蛋白、高油酸、膳食纤维，含脂肪20% ，所以患者喂食多为高脂肪餐。患者服用伏立康唑时间是在鼻饲营养液前15分钟，药物尚未完全吸收就已经进餐。所以伏立康唑并不能做到严格的空腹服药，这可能就是食物影响伏立康唑的吸收，也就是影响伏立康唑血药浓度的主要原因。
2.3.3 药物的相互作用 除了考虑食物影响患者伏立康唑的吸收外，临床药师还考虑是否存在药物相互作用影响伏立康唑的吸收，伏立康唑可经细胞色素P450酶 CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，同时又是这几种酶的抑制剂，因此临床合用同种代谢酶的底物或酶诱导剂、抑制剂时可能会对伏立康唑血药浓度产生影响［12］。体内由这3个酶参与代谢的药物约占80% ，所以伏立康唑很容易与其它药物发生相互作用，从而影响药物血浆浓度。根据临床药师了解，患者自2017年8月出院以来，长期鼻肠管注入口服药仅有3种，伏立康唑200mg，2次/日，双环醇50mg，3次/日，桉 柠蒎软胶囊0.3g，3次/日。双环醇经肝脏排泄，但并非酶底物、酶抑制剂或诱导剂，而桉柠蒎肠溶软胶囊经尿排泄，所以这两种药和伏立康唑并不存在相互作用。所以可排除药物相互作用对该患者伏立康唑的血药浓度的影响。
2.3.4 结论 因此综上所述，结合患者的实际病理生理情况，临床药师分析需从伏立康唑的吸收代谢着手，由于条件所限，患者暂时不能做伏立康唑代谢基因检测，那么可以先从改善患者伏立康唑的吸收着手，而该患者吸收不好主要考虑是因为并未严格空腹服药，所以临床药师选择改变患者伏立康唑服药方法为突破点，介入临床治疗。临床药师建议患者晨起口服伏立康唑250 mg，1小时后再鼻饲肠内营养液，到当天晚上8点以后不再鼻肠管注入任何食物，睡前10点左右鼻饲伏立康唑250mg。改变服药方法后第6天早上口服伏立康唑前抽血送检，检测伏立康唑的血药浓度。患者依医嘱执行， 第6天(2017-10-17)，检测伏立康唑血药浓度为2.52μg/mL，其代谢产物浓度为2.35 μg/mL。患者伏立康唑血药浓度达标，经过规范抗感染治疗后呼吸道胸闷、气促症状改善，CT复查结果提示感染灶较前吸收，治疗明显有效。


3. 结  论
通过上述案例可知，伏立康唑作为治疗肺部曲霉菌感染的首选药物，由于其特殊的药物特性，存在众多影响其血药浓度的因素，如药物剂量、患者自身生理病理情况、食物的影响、药物相互作用、患者自身的代谢基因表型等，临床药师在临床上如果接到类似的伏立康唑长期血药浓度不达标，影响治疗效果的案例，不应该盲目的建议医生增加用药剂量，应该综合分析影响伏立康唑血药浓度的各项因素，与患者做充分沟通，排除各因素影响后，尤其不能忽略食物对伏立康唑血药浓度的影响，才能给予临床最合理的用药建议。同时临床药师在临床上应该对口服伏立康唑的患者做好用药教育，从用药时间、用药方法及避免药物相互作用等方面对患者充分告知，保证患者能够正确服药，保证药物疗效的正常发挥，达到预期治疗效果，避免不必要的经济浪费。