抗真菌药物的免疫调节作用

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  　 近年来，随着广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的使用及艾滋病发病人数增多，机会致病真菌感染日趋上升，以致抗真菌药应用更为广泛。常用 抗真菌药物主要包括多烯类、唑类、棘白菌素类和丙烯胺类等，其机制主要通过影响真菌细胞壁、细胞膜或核酸的合成和功能等发挥作用。然而，目前 研究显示各抗真菌药物并非仅局限于直接作用于真菌，亦对免疫系统有调节作用。本文就常见抗真菌药物的免疫调节作用进行综述，为进一步认识抗 真菌药提供新信息。

１ 多烯类：两性霉素 Ｂ和两性霉素 Ｂ脂质体

  　 两性霉素 Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ，ＡｍＢ）是 由 结 节 链霉菌产生，其抗真菌机制是与细胞膜麦角固醇结合，改变细胞膜通透性，导致钾和其 他 胞 内 离 子 流 失，影响其正常代谢，从而发挥抗真菌作用。ＡｍＢ 包含脱氧 胆 酸 盐（ＡｍＢ－Ｄ）和 脂 质 体。目 前，两 性 霉素 Ｂ主要有３种脂质体：两性霉素 Ｂ脂质体（ｌｉ－ ｐｏｓｏｍａｌＡｍＢ，Ｌ－ＡｍＢ）、两 性 霉 素 Ｂ 脂 质 复 合 物 （ＡｍＢｌｉｐｉｄｃｏｍｐｌｅｘ，ＡＢＬＣ）和两性霉素Ｂ胶质分 散体（ＡｍＢｃｏｌｌｏｉｄａｌｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ，ＡＢＣＤ）。

１．１ 体外实验

  　 ＡｍＢ能增强免疫细胞的抗多种丝状致病真菌 能 力［１，２］。ＡｍＢ促 进 单 核 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 释 放 炎症因子 ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ－１β和ＩＬ－２０，趋 基金项目：中国医学科学院医学与健康创新工程项目（２０１６－１２Ｍ－３－ ０２１） 作者简介：郑 晓 丽，女（汉 族），博士研究生在读．Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇｘｉａ－ ｏｌｉ２０１８＠１２６．ｃｏｍ 通信作者：刘维达，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｍｙｃｏ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 化因子ＩＬ－８、ＭＣＰ－１和 ＭＩＰ－１β，一 氧 化 氮（ＮＯ）、 前列腺 素、细 胞 间 黏 附 分 子１等［３，４］，以 及 产 生 活 性 氧［２，５］。 研 究 发 现，ＡｍＢ 可 能 通 过 作 用 于 ＴＬＲ２、ＣＤ１４和 ＭｙＤ８８信 号 传 导，呈 浓 度 或 组 织 依赖［６］；ＡｍＢ亦可通过 ＴＬＲ２ – ＴＬＲ１依赖机制 促进 ＴＮＦ－α、ＩＬ－６和ＩＬ－８分 泌［７］。此 外，ＡｍＢ 能 增强自然杀伤（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ，ＮＫ）细胞与ＩＬ－１８的 结合产生ＩＦＮ－γ，并能增强 ＮＫ 细胞的细胞毒性杀 伤作用［８］，此 机 制 可 能 是 增 强 了 ＮＫ 细 胞－靶 细 胞的结合作用并调控靶细胞颗粒极化［９］。ＡｍＢ还可 正向调控 淋 巴 细 胞：ＡｍＢ 可 刺 激 γδＴ 细 胞 的 增 殖［８］，并可作为淋巴细胞的促分裂原，诱导 Ｂ 细胞产生多克隆抗体等［１０］。

  　 ＡｍＢ的不同脂质体剂型对炎症因子产生的影 响存在差 异。ＡｍＢ－Ｄ 与 ＡＢＣＤ 均可促进炎症因 子表达，而 ＡＢＬＣ和 Ｌ－ＡｍＢ可抑制炎症因子表达 或无影响［２，３］。Ｂｅｌｌｏｃｃｈｉｏ等［１１］发现，Ｌ－ＡｍＢ可激 活中 性 粒 细 胞 ＴＬＲ４ 信 号 转 导 途 径，促 进 ＩＬ－１０ 分泌。

１．２ 动物实验

  　 ＡｍＢ在播散性及胃肠道真菌感染的模型小鼠 中可诱导 Ｔｈ１细胞反应，并促进ＩＬ－１２和ＩＦＮ－γ的 产生，同时 抑 制ＩＬ－４表 达［１２］。Ｈｅｄｇｅｓ等［８］发 现， 低剂量的 ＡｍＢ在小牛体内具有免疫增强作用，预注射 ＡｍＢ约 人 类 抗 真 菌 用 药 的１／１０剂 量，继 而 用沙门菌感染小牛，结果显示给药组固有免疫细胞 免疫反应更强且小牛粪便中沙门菌载量减少。

  　 尽管脂质体本身缺乏抗真菌活性，但有抗炎作 用。Ｌｅｗｉｓ等［１３］发现，在 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 小 鼠 中， 空脂质体可以增强真菌清除率，减少肺损伤和改善 生存 率，脂质体的保护作用与 １０ ｍｇ／ｋｇＬ－ＡｍＢ 中国真菌学杂志 ２０２０年６月 第１５卷 第３期 ＣｈｉｎＪＭｙｃｏｌ，Ｊｕｎｅ２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ．３ · ９７１ · 的保 护 作 用 相 当，比 １ ｍｇ／ｋｇＡｍＢ－Ｄ 的 保 护 作 用强。

１．３ 临床观察

  　 临床上 ＡｍＢ－Ｄ能提高血液中炎症因子水平， 表现为恶心、呕吐、寒战、发热的输液相关反应［１４］。 ＡｍＢ脂 质 体 与 ＡｍＢ 相 比，除 了 能 够 提 供 有 效 的 ＡｍＢ 剂 量，还可减少输液 相关反应和肾毒性。 ＡｍＢ－Ｄ和 ＡＢＣＤ引起的输液相关反应常更重，Ｌ－ ＡｍＢ和 ＡＢＬＣ引起的严重程度相对弱，这可能与 ＡｍＢ－Ｄ、ＡＢＣＤ 能 够 与 上 调 促 炎 因 子 相 关 基 因 表 达，Ｌ－ＡｍＢ和 ＡＢＬＣ 则会抑制或不影响促炎因子 表达有关［１４，１５］。

２ 唑　　类

  　 唑类药物发挥抗真菌活 性 通 过 抑 制 细 胞 色 素 Ｐ４５０Ｃ－１４α脱甲基酶，致使麦角固醇的合成受抑， 真菌胞膜结构和功能被破坏，进而 发 挥 抗 菌 作 用。 唑类可抑制念珠菌酵母相向菌丝相的转化，从而促 进吞噬细胞对其的吞噬和清除［１６］。

２．１ 体外实验

  　 有研究表明，唑类可增强免疫细胞抗菌。氟康 唑和伏立康唑对吞噬细胞的协同作用在 ＧＭ－ＣＳＦ、 Ｇ－ＣＳＦ或ＩＦＮ－γ的作用下进一步增强。伏立康唑 可促进烟曲霉菌丝处理的 ＴＨＰ－１细 胞 ＴＬＲ２ 表 达、ＮＦ－κＢ活性和 ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２的 分 泌，趋 化因子 ＭＣＰ－１和 ＭＩＰ－１β下降［１７，１８］。泊沙康唑作 用下中性粒细胞的激活、脱颗粒增 强，活 性 氧 产 生 增加，ＩＬ－８分泌减少［２］。

  　 但亦有研究表明，唑 类 具 有 抗 炎 作 用，表 现 出 不一致的免疫调节现象。艾沙康唑 作 用 下 中 性 粒 细胞的激活、脱颗粒和活性氧产生受抑制［２］。伏立 康唑降低了被烟曲霉分生孢子刺激的 ＴＨＰ－１细胞 ＴＮＦ－α的生 成［１９］。Ｆａｒｏｗｓｋｉ等［２０］发 现 泊 沙 康 唑 作用下中性粒细胞释放活性氧减少，可能是因为泊 沙康唑抑制了烟曲霉的生长，高浓度的泊沙康唑对 人中性粒细胞和巨噬细胞的杀伤和迁移没有影响。 Ｄｅｃｋｅｒ等［２１］研究发现伏立康唑作用下中性粒细胞 胞外诱捕 网（ＮＥＴ）的 形 成 减 少。以 上 研 究 启 示， 在不同的感染状态及不同的组织微环境中，唑类对 吞噬细胞所起到的免疫学效应可能不同。此外，酮 康唑、伊曲康 唑、咪 康 唑 可 通 过 抑 制３’，５’－ｃＡＭＰ 通路减少特应性皮炎患者和正常人 Ｔ 细胞ＩＬ－４和 ＩＬ－５的产生，进而抑制 Ｔｈ２介导的过敏反应，但对 ＩＦＮ－γ和ＩＬ－２的 分 泌 无 影 响［２２］。最 近 研 究 发 现， 伊曲康唑对健康受试者的 Ｔｈ０细胞分化为 Ｔｈ１或 Ｔｈ２无明 显 影 响，初 步 表 明 其 在 改 善 Ｔｈ２介 导 的 疾病中的作用仅是针对效应 Ｔ 细胞［２３］。

２．２ 动物实验

  　 在侵袭性或黏膜念珠菌病小鼠中，氟康唑能诱 导 Ｔｈ１反应［２４］。在皮肤炎症和瘙痒模型中，硝 酸 舍他康唑抑制淋巴细胞释放细胞因子，同时减轻模 型动物接触性皮炎，抑制瘙痒症模型小鼠中超敏状 态和搔抓反应［２５］，并减轻诱导剂引起的耳肿胀，升 高 ＰＧＥ２ 水 平［２６］。Ｎａｋａｍｕｒａ等［２７］发 现，兰 诺 康 唑对小鼠皮肤炎症具有抑制作用。另有研究发现， 伏立康唑发挥抗真菌作用并非依赖于直接抗真菌， 而是通过调节免疫间接发挥作用，尤 其 巨 噬 细 胞， 如 Ｒｏｓｏｗｓｋｉ等［２８］发现伏立康唑在体外可以抑制 烟曲霉的出芽及生长，但在斑马鱼体内其却无对烟 曲霉的直接抑制作用，而是通过巨噬细胞减慢真菌 初始生长后发挥杀菌作用，这提示伏立康唑对烟曲 霉感染的治疗作用依赖于宿主固有免疫细胞。

２．３ 临床观察

  　 近年，伊曲康唑对一些免疫相关皮肤病的治疗有一定的作用，例如扁平苔癣、特应性皮炎、脂溢性皮炎等［２９－３１］。

３ 棘白菌素类

  　 棘白菌素通过抑制丝状 真 菌 和 念 珠 菌 细 胞 壁 的主要成分１，３－β－Ｄ－葡 聚 糖 的 合 成 而 破 坏 细 胞 壁 完整性，导 致 丝 状 真 菌 异 常 生 长 或 念 珠 菌 细 胞 破 裂，进而发挥抗菌作用。

３．１ 体外实验

  　 ｖａｎＡｓｂｅｃｋ等［３２］发现卡泊芬净抑制了固有免 疫 细 胞，降低了抵抗近平滑念珠 菌的能力。 Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等［２］研究了米卡芬净的免疫调节作用， 首先中性粒细胞接受卡泊芬净处理，继而采用细菌 脂多糖（ＬＰＳ）或酵母聚糖 Ａ 刺激，发现该细胞脱颗 粒、吞噬、ＲＯＳ产生和ＩＬ－８的释放被抑制；亦有研 究发 现 米 卡 芬 净 抑 制 ＬＰＳ 诱 导 的 ＴＨＰ－１ 细 胞 ＴＮＦ－α和ＩＬ－８在 ｍＲＮＡ 水平的表达［３３］。Ｍｏｒｅｔｔｉ 等［３４］发现，米卡 芬 净 能 够 降 低 中 性 粒 细 胞 ＴＮＦ－α 的表达和增 加ＩＬ－１０的 表 达 来 调 节 对 烟 曲 霉 分 生 孢子的反应。

  　 亦有研究报道存在不一致，即卡泊芬净具有免 疫激活 的 作 用［３５］，能 增 强 中 性 粒 细 胞 的 吞 噬 能力［２］，并增强 单 核 细 胞 和 巨 噬 细 胞 对 烟 曲 霉 的 抑 制［３６］。棘白菌素类增强免疫细胞抗菌作用的机制之一，可能与其使真菌细胞壁β－葡 聚 糖 的 暴 露 有 关，从而使真菌被中性粒细胞识别并杀伤［３７，３８］。

３．２ 动物实验

  　 在茄病镰刀菌感染小鼠中，卡泊芬净虽然没有 减少菌 载 量，但 减 轻 了 感 染 小 鼠 肾 脏 的 炎 症［３９］。 在卡泊芬净治疗的曲霉病小鼠中，卡泊芬净的抗菌 效果具有双向性，低浓度（０．１ｍｇ／ｋｇ）的卡泊芬净 使 Ｄｅｃｔｉｎ－１表 达 增 加，ＩＬ－１０分 泌 增 加，抑 制 了 小 鼠体内的 真 菌 生 长 和 炎细胞的募集；高 浓 度 （５ ｍｇ／ｋｇ）下，小鼠肺真菌载量增加，炎 症 增 强，这 与 Ｅａｇｌｅ效 应 并 不 一 致，其 潜 在 机 制 可 能 与 ＴＬＲ２、 Ｄｅｃｔｉｎ－１和 ＴＬＲ９相关［３８］。Ｍｏｒｅｔｔｉ等［３４］发现，米 卡芬净在免疫缺陷小鼠侵袭性曲霉病中的治疗作 用可能是激活固有免疫细胞受体，进而影响感染过 程中炎症 与 抗 炎 平 衡，抗 真 菌 的 同 时 减 轻 组 织 炎 症，此 与 ＩＬ－１０ 及 ＴＬＲ２／ｄｅｃｔｉｎ－１ 和 ＴＬＲ３／ ＴＲＩＦ途径相关。

４ 其　　他

  　 特比萘芬和萘替芬使细胞内游离钙（Ｃａ２＋ ）增 加且中性粒细胞的趋化性并未受影响，增强佛波酯 （ＰＭＡ）刺激 下 中 性 粒 细 胞 超 氧 阴 离 子 的 产 生，并 增强对白念珠菌芽生孢子的杀伤。特 比 萘 芬 和 托 萘酯能降低ＩＬ－４和ＩＬ－５，对 Ｔ 细胞ＩＦＮ－γ和ＩＬ－２ 的分泌无 影 响［２２］。尽 管 有 研 究 表 明，萘 替 芬 在 高 浓度时能抑制白细胞的趋化和呼吸爆发，且具有不 可逆浓度和时间依赖性，而这很可能是由于对中性 粒细胞的毒性作用。

  　 环吡酮胺也显示出轻度的抗炎效果，可能与清 除炎症细胞释放活性氧有关［４０］。在一系列的临床 前皮肤炎症和瘙痒动物实验中，环吡酮胺也显示出 了抗炎作用。

５ 小　　结

  　 抗真菌药除了自身的抗真菌作用外，还可以通 过对机体免疫系统的调节作用而起到增强抗菌活 性或抑制炎症反应等作用。正确了 解 抗 真 菌 药 物 的免疫调节作用，能够更好的指导临床用药。免疫 调节作用的发现，对于扩大其在非真菌感染疾病临 床应用的适应症也具有一定的意义。但是，不同的 组织微环境、不同的感染状态、不同 宿 主 的 免 疫 应 答状态及不同药物选择，都可能会对抗真菌药物的 免疫调节作用产生影响。目前，抗真菌药物的免疫 调节作用研究，大部分是体外或者动物研究，期待临床研究的跟进。

xqliu

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