根据治疗药物监测指导伏立康唑个体化用药的案例分析

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　　伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，广泛用于曲霉菌、新型隐球菌、克柔念珠菌、耐氟康唑光滑念珠菌等真菌感染，还被推荐为侵袭性曲霉病的首选治疗药物［１－４］。由于该药体内药动学个体差异大，且易与其他药物发生相互作用，应加强治疗药物监测（therapeutic  drug monitoring,TDM）以保证安全、有效用药。TＤＭ 是通过监测体内的血药浓度 ,优化给药方案，从而调整个体药物暴露量的治疗策略。在伏立康唑的治疗过程中，临床药师根据对ＴＤＭ 结果的解读，为临床提供更加合理有效的给药方案，提高病人用药的有效性、安全性和经济性。 本文通过对河南省郑州市第七人民医院３例临床药师成功干预伏立康唑个体化用药方案的分析，为临床用药提供参考。

１ 病例资料和分析   

１．１ 病例１病人，男，46岁，体重72ｋｇ。２年前被诊断为“慢性肾功能不全尿毒症期”，行腹膜透析至今，为行肾移植术入院。病例１住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图１。 　

   　分析：病人ｄ21～ｄ２４出现幻觉、失眠、视力模糊、飞蛾症、心慌、胸闷等症状，考虑为伏立康唑引起的中枢神经系统、视力障碍、电解质紊乱等ＡＤＲｓ。 《中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指 南（２０１６年版）》［５］指出，伏立康唑用于治疗器官移植受者的侵袭性曲霉病，血药浓度应该保持在２～ ４μｇ／ｍｌ。该病人的伏立康唑血药浓度处于最佳治疗范围内，但是 ADRs症状较重，无法耐受，临床药师建议减少伏立康唑给药剂量。d27监测伏立康唑谷浓度3.1μｇ／ｍｌ，病人症状减轻，但是 仍有幻觉、 失眠症状。临床药师对医嘱进行审核，发现该病人口服格列齐特缓释片控制血糖，根据《中国器官移植 术后糖尿病诊疗指南（２０１６版）》［６］，肾移植术后１～ ３个月的病人应避免应用磺脲类降血糖药，以保护胰腺分泌功能，肾移植术后早期治疗糖尿病应以胰岛素为主。作者查阅文献后发现，伏立康唑与磺脲类降糖药联用需谨慎，联用时磺脲类药物可能需要减量，否则有发生低血糖的风险［７］。 临床药师建议停用格列齐特缓释片，给予甘精胰岛素控制血糖， d29病人上述症状消失。

　  

     　伏立康唑的ADRs较多［８］，以消化系统、神经系统、眼部及附属器官等损害为主，肝毒性和神经毒性（如脑病、肌痉 挛、幻觉）发生率较高，谷浓度 ＞ ４μｇ／ｍｌ时，ＡＤＲｓ发生率增加［９］。该病人的症状是伏立康唑常见的ADRs，通过降低给药剂 量并无明显改善，停用格列齐特后症状才消失。因此，从时间上容易怀疑是格列齐特引起 的ADRs，但查阅药品说明书发现格列齐特并无类 似 ADRs，格列齐特最常见的ADRs———低血糖也并未出现，并且症状消失时伏立康唑谷浓度较低，综合考虑仍然判定为伏 立康唑引起的ADRs。临床药师未找到格列齐特能引起伏立康唑血药浓度升高的直接文献证据，从理论上分析，伏立康唑和格列齐特通过共同的代谢酶 CYP3A4、CYP2Ｃ19、CYP2Ｃ9 代谢［７］，存在相互影响的可能，但还需要深入研究以证实。临床药师根据TDM 结果指导伏立康唑个体化用药，不是简单的数据分析，而是结合病人病情、药物相互作用、 TDW结果等各方面情况综合评估、实时追踪、不断探索的过程。

１．２ 病例２ 病人，女，６１岁，体重５０ｋｇ，以“咳嗽、 痰多、发热10ｄ，加重伴咯血、气喘、乏力１ｄ”为主诉 入住本院 RICU。病例２住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图２。

　　分析：该病人入院d15出现幻觉、头晕，分析可能为伏立康唑引起 的ADRs，监测伏立康唑血药浓 度为4.7１μｇ／ｍｌ（治疗范围２～４μｇ／ｍｌ［５］），血药浓度偏高，病人出现了相关ADRs。临床药师审核医嘱，发现联合使用的奥美拉唑与伏立康唑存在相互作用，联用时两者浓度均可能升高，建议停用奥美拉唑。医师采纳了建议，伏立康唑浓度下降，ADRs消 失。该病例治疗中，临床药师利用药动学知识，全程监测伏立康唑的谷浓度，发现可能存在的药物相互作用，及时干预，既保证了疗效，又避免了药物浓度 偏高引起的ADRs。 　

   　伏立康唑与其他药物的相互作用广泛，临床药师不能只告知医师需禁用或慎用的合并用药，更重要的是给出处理意见。（１）在同类药物中挑选相互 作用小的药物，如伏立康唑与他汀类降脂药联用时， 避免联用相互作用较强的辛伐他汀或洛伐他汀，可 联用相互作用较弱的阿托伐他汀和普伐他汀；与抗癫药联用时，避免联用酶诱导剂卡马西平或苯巴比妥，可联用无相互作用的广谱抗癫药丙戊酸钠 和左乙拉西坦。（２）若同类药物相互作用都较大时， 换用不同药理机制的药物，如伏立康唑与利福霉素 类抗结核病药相互作用均较大，说明书禁止联用，故 曲霉菌合并结核病时，应换用两性霉素Ｂ或棘白菌

素类药物替代伏立康唑，或换用其他抗结核病药替 代利福霉素类。（３）可根据TDM结果调整药物剂量，如伏立康唑与他克莫司、华法林、磺脲类降糖药联用时，可分别依据血药浓度、国际标准化比值或血糖水平来调整药物剂量。

１．３ 病例３ 病人，男，３６岁，体重78kg，肾移植术后16ｄ，自诉胸闷、呼吸不畅，体温正常，无明显咳嗽、咳痰，在其他医院做肺部CT 示双下肺肺炎，诊断为“医院获得性肺炎”。病例３住院期间的重要临 床信息及治疗时间轴见图３。 　

    　分析：该病人用药d2出现幻觉、眼前飞物、视力下降、手部不自主颤抖等症状，并诉胸闷、全身不适，考虑为伏立康唑的ADRs，临床药师建议减量观察，症状未见改善。d4伏立康唑再次减量，上述症状减轻，仍有胸闷、幻觉等不适。d10出 现电解质紊乱，也考虑可能是伏立康唑引起的ADRs，监测伏立康唑血药浓度为0.73μｇ／ｍｌ，尚未达到有效治疗浓度（２～４μｇ／ｍｌ），增加伏立康唑剂量，ADRs症状再次加重。临床药师查阅相关指南［１，２］后提出，三唑类抗真菌药是治疗曲霉病的首选药物，包括伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾沙康唑，结合该病人伏立康唑治疗浓度不达标而ADRs无法耐受的情况，建议停用伏立康唑，换用伊曲康唑片抗真菌治疗。d12病人的上述不适症状完全消失，体力较前明显好转，继续服药至满疗程。该病人的 ADRs较 重，包括神经症状、视觉障碍、电解质紊乱以及全身不适，两次减量后未见明显好转，且监测伏立康唑血药浓度已经低于治疗范围。临床药师根据相关指南，结合本院药品供应目录，提出以伊曲康唑替代的方案，换药后病人全身反应消失，说明换药的方案是 恰当的。伏立康唑的 ADRs与血药浓度相关，但是通过减量无法避免 ADRs或者多系统 ADRs症状较重的病人，应该停药或换药。伏立康唑的个体化治疗，应综合考虑 TDM 结果、药物相互作用、病人临床症状甚至基因检测结果等因素，对治疗方案做出恰当的调整。

２ 讨 论 　

    　伏立康唑的有效性和安全性均与血药浓度相 关，但其药动学呈非线性，血药浓度影响因素多，药动学个体差 异 大，TDM是临床疗效和安全性评价比较科学、客观的指标，也是临床药师开展药学服务工作的切入点。在医－药－护 协作团队中，临床药师重点做好病人用药教育与监护，当 TDN结果异常时，结合药动学知识分析原因并及时给出处理意见， 为临床安全、合理应用伏立康唑提供保障。