伏立康唑注射剂临床应用情况及合理性分析

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       伏立康唑是新一代三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌效力强，抗菌谱覆盖念珠菌属、隐球菌属和曲霉菌属，主要用于治疗侵袭性曲霉菌、对氟康唑耐药的念珠菌导致的严重侵袭性真菌感染、足放线菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染等［1-3］。近年来，三级医院长期住院患者侵袭性真菌感染 的发病率显著增加，临床上治疗和预防使用伏立康唑日益普遍，但随着该药使用量的增加，一些不合理用药现象也日益凸显［4］。为评价伏立康唑 注射剂在某医院临床使用情况，本研究根据相关指南文献制订伏立康唑注射剂合理性评价标准， 据此对该医院住院患者伏立康唑注射剂使用情况进行回顾性调查分析，促进该药在临床使用的有效性和安全性。

1资料与方法

1． 1 资料与药品

从某医院信息系统中随机抽 取 2016 年 1 － 12 月份住院患者使用伏立康唑注射剂的病历 50 份。伏立康唑注射剂( 四川美大康华康药业有限公司，0． 1 g /支) 。

1． 2 方法

       查阅真菌感染诊治相关指南［5-6］及伏 立康唑药品说明书，制定“伏立康唑合理使用评 价标准”，并根据合理使用评价标准设计“伏立康唑使用调查表”，调查表内容涵盖患者的基本信息、临床诊断、用法与用量、实验室检查资料、合理性评价等。

       调取病案号对应的纸质病历，逐项填写调查表信息，参照评价标准对伏立康唑的使用合理性进行分析。用 Excel 软件进行汇总分析。

2 结果

2． 1 患者一般情况

       本研究纳入有效病例 50 份，其中男 35 例，女 15 例，年龄 31 ～ 86 岁，平均 ( 66 ± 13) 岁，平均用药天数( 8． 32 ± 4． 48) d。分 布在呼吸内科、血液科、老年病科、肿瘤内科等 8 个科室，具体分布见Tab． 1。

2． 2 实验室辅助检查

       60% ( 30 /50) 的患者进 行了 G 试验，30% ( 9 /30) 的患者 G 试验结果阳 性。10% ( 5 /50) 的患者具有真菌感染相对特异的影像学特征，其中空洞影 2 例、结节影 1 例、毛 玻璃样影 1 例、晕轮征 1 例。

2． 3 病原学检查

56% ( 28 /50) 的患者有微生 物学阳性检查结果支持，阳性标本来源于痰液 27 例、大便 1 例。但分离出病原菌的只有 9 例，分别为白色念珠菌 8 例、克柔念珠菌 1 例。

2． 4 用药指征及目的

       50 例患者中 46 例有用药指征，占 92% ( 46 /50) ，其中( 1) 依照《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南( 2007) 》［7］， 能提供组织病理学证据的患者可确诊为侵袭性真菌感染，相应的用药目的为目标治疗，此类患者占 4． 3% ( 2 /46) ; ( 2) 临床诊断为侵袭性真菌感染， 相应用药目的为抢先治疗者占32． 6% ( 15 /46) ; ( 3) 拟诊为侵袭性真菌感染，对应的用药目的为 经验性治疗者占47． 8% ( 22 /46) 。

       以上属于目标治疗、抢先治疗和经验性治疗 者合并归类为治疗性用药，所占比例为84． 8% ( 39 /46) ; 除此之外的用药目的归类为预防性用 药，占15． 2% ( 7 /46) 。

2． 5 合并广谱抗菌药物使用情况

       82% ( 41 / 50) 的患者在伏立康唑使用前不同程度地使用了广谱抗菌药物，单用、联合使用或交替使用，使用的广谱抗菌药物分别为亚胺培南西司他丁、哌拉西林他唑巴坦等 13 种。

2． 6 管理指标

       本调查研究发现，抽取的 50 份 病历均符合特殊使用级抗菌药物管理的流程，病历中有相应的会诊记录，且多数均在病程中对用药理由进行了分析，并记录了药物的疗效、出现的不良反应及处理措施等。

2． 7 不合理用药表现

       本调查研究中伏立康唑 不合理使用的具体表现形式为: 未给予负荷剂量、 给药剂量不合理、给药疗程不合理、药物选择起点过高、给药频次不合理、联合用药不合理及无指征用药，其中以未给予负荷剂量的病例最多，见 Tab． 2。17 例给药剂量不合理包括 14 例维持剂量过大，3 例维持剂量过小。16 例给药疗程不合理的病例均为给药疗程过短; 9 例药物选择起点过高的病例中有 7 例培养出白色念珠菌感染选择伏立康唑，2 例培养出隐球菌感染选择伏立康唑注射剂。10 例给药频次不合理均为 qd 给药; 4 例 无指征用药均为无治疗用药和预防用药指征。

3 讨论

3． 1 深部真菌感染的临床表现

       本调查研究中 78% 的患者确诊或拟诊真菌感染，但有相对特异性的临床表现的患者仅有 30% ，主要临床表现为血痰、拉丝痰等。虽然组织活检是深部真菌感染诊断的金标准，但有较多局限性，故非侵入性检查的研究日益受到重视。目前在真菌辅助检查中以血清学诊断特异性相对较高，如检测血清中 1，3- β-D-葡聚糖的 G 试验。深部真菌感染时血液或体液中 1，3-β-D-葡聚糖明显升高，但浅部真菌感染时升高不明显，故 G 试验为深部真菌感染提供了有力的证据，且在深部真菌感染早期诊断中的 意义已经得到了国内外研究的普遍肯定。本调查 研究中 60% ( 30 /50) 的患者进行了 G 试验，仅 30% ( 9 /30) 的患者得到阳性结果，其原因考虑可能为多数患者在 G 试验检测前已经进行了抗真菌治疗，使体内真菌含量降低，机体免疫系统可将 葡聚糖清除有关。

       深部真菌感染的分级诊断至关重要，是规范性使用抗真菌药物的基础，受多种因素的影响，主要依赖临床表现、病原学检查、组织病理学检查、 辅助检查等。但深部真菌感染的诊断难度较大， 且患者通常病情较危重、预后较差、死亡率较高。 因此应对拟诊患者积极地进行经验治疗。本调查研究的病例中确诊患者的比例也比较低，仅有 4． 3% ，临床诊断的比例为32． 6% ，经验性治疗高达47． 8% ，与指南和共识推荐使用伏立康唑的适应证相符。

       长期使用广谱抗菌药物可导致菌群失调，引发深部真菌感染。本调查研究中 82% 的患者在 使用伏立康唑前不同程度使用了广谱抗菌药物， 其中39． 02% 的 患 者 使 用 2 种广谱抗菌药物， 19． 51% 的患者分别使用了 3 种和 4 种广谱抗菌 药物。

3． 2 伏立康唑临床使用评价

       伏立康唑是治疗 侵袭性曲霉菌病的首选药物，主要用于治疗进展性、可能威胁生命的严重感染。目前对骨髓/实体 移植、血液系统恶性疾病、移植物抗宿主病等存在免疫抑制的患者、肿瘤化疗患者预防性应用抗真菌药物已达成共识［6］，但非免疫抑制患者是否预防性给予抗真菌药物存有争议。《重症患者侵袭 性真菌感染诊断与治疗指南( 2007) 》［7］不推荐对真菌感染进行预防治疗，认为对非免疫抑制患者 应对原发病给予积极主动的治疗、同时减少创伤 性的操作。本调查研究中伏立康唑作为预防用药 所占比例为15． 2% ，预防使用率不高，但为了延缓 真菌耐药性的产生，仍需严格控制预防性应用。

       为尽快达到药物治疗有效血药浓度，伏立康唑药品说明书推荐初始治疗时选用注射剂负荷剂量给药，待病情稳定后换口服制剂序贯治疗。本调查研究的病例，在初始使用伏立康唑治疗时均给予注射剂，但未给予负荷剂量和给药剂量不合理现象较突出，占相当大的比例。说明书中推荐伏立康唑注射剂的给药负荷剂量应为第 1 天 6 mg / kg，q12 h，24 h 以后给予维持剂量 4 mg / kg， bid。本调查研究中发现较多病例从第 1 天开始 就给予维持剂量，未给予负荷剂量，还有部分存在首日剂量加倍，但给药频次仅为一次; 此外调查研究的部分病例未按说明书要求的剂量给药，不考虑患者的体质量，负荷剂量均给予 400 mg，维持剂量均给予 200 mg，对于体质量高的患者该剂量偏低，而对于体质量低的患者该剂量又偏高。剂量过大可能导致药品不良反应发生的风险增加以及不必要的药品浪费，但剂量过小可以诱导真菌产生耐药，因此应严格按照药品说明书要求的剂量给药。以上现象说明某医院医生对伏立康唑的合理给药剂量在治疗中的重要性认识不足，提示应加强该院医生对伏立康唑合理给药剂量的培训和督导。

       本调查研究中还发现用药疗程存在不合理， 表现在很多患者症状稍有好转后就停止使用伏立康唑注射剂，医嘱也没有给予口服药物序贯治疗的方案，这种现象可能跟该院没有伏立康唑口服制剂有关; 还有部分患者使用几天症状不好转或不明原因的换成其他药物治疗，并未达到 1 个疗 程的治疗时间。中华医学会重症医学分会《重症 患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南( 2007) 》［7］指出: 真菌感染易复发，易产生耐药性，治疗需足量、足疗程，以避免复发。伏立康唑半衰期短，宜 bid 给药，本调查研究中还发现伏立康唑给药频次 为 qd，目前该药尚无 qd 给药的循证医学证据支持，且持续给予低浓度的抗真菌药物可能会诱发 真菌产生耐药性，因此 qd 给药频次是不合理的。 临床使用中应警惕伏立康唑可能引起的精神、视觉障碍和肝功能异常［8-11］。伏立康唑主要 经肝脏 CYP2C19 代谢酶代谢，亚洲患者大部分为纯合子慢代谢型，相对其他种族有较高的血药浓度。此外，伏立康唑的治疗效果和不良反应的发生与其血药浓度密切相关。由于伏立康唑药动学的复杂性，且伏立康唑所致精神异常与其血浆谷浓度的相关，因此在使用伏立康唑的过程中建议常规进行血药浓度监测，结合患者具体情况及时调整剂量，实施个体化给药［12-14］。

       综上所述，目前该院住院患者伏立康唑注射剂使用存在不合理现象，主要表现为: ( 1) 未给予负荷剂量; ( 2) 维持剂量不合理、给药疗程不合 理; ( 3) 未给予口服药物序贯治疗。为促进伏立康唑在该院的合理使用，建议医务科和药剂科联 合发布伏立康唑专项点评通报，提醒医师注意住院患者伏立康唑注射剂使用中存在的不合理现象，及时改进。医院在调整抗菌药物目录时应考 虑增加伏立康唑口服制剂，同时创造条件开展伏立康唑血药浓度监测，为临床合理安全用药提供更有力的指导与帮助。