伏立康唑与血液病患者常用药的药物相互作用研究

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作者  芦晓庆1，赵明峰2a，元芳1，李梦雪1，陈露1，朱立勤2b，

（1.天津医科大学一中心临床学院，天津  300192； 2.天津市第一中心医院 a.血液科，b.药剂科，天津  300192)  

关键词 血液病；伏立康唑；药动学；药物相互作用

摘要  

目的 探讨伏立康唑与血液病患者常用药间的药物相互作用，指导伏立康唑个体化用药。

方法  收集2015-2017年天津市第一中心医院应用伏立康唑预防或治疗侵袭性真菌感染的血液病患者的血药浓度资料，应用非线性混合效应模型法，考察血液病患者常用药物与伏立康唑联用时的相互作用。

结果  伏立康唑清除率和表观分布容积的群体典型值分别为8.24L·h-1和163 L。群体药动学模型显示碱性磷酸酶对伏立康唑的清除率有显著影响(P<0.005 )。联用兰索拉唑或环孢素时，伏立康唑的清除率分别降低33.4%，32.8%，而联用地塞米松使伏立康唑的清除率增加41.0%。

结论  临床上伏立康唑与兰索拉唑、环孢素或地塞米松联用时，需注意相互作用的产生，并合理调整用药剂量。

中国分类号  R78

文献标志码  A

      恶性血液病患者由于原发性疾病导致机体免疫功能缺陷以及相关干预措施如放疗、化疗等的实施,使侵袭性真菌感染( invasive fungal infection,IFI)成为患者最常见和危及生命的并发症之一，并且呈现很高的病死率[1,2]，伏立康唑( voriconazole )作为三唑类的抗真菌药，临床上常用于治疗IFI[3]。伏立康唑主要通过细胞色素P450 (CYP)同工酶CYP2C19, CYP2C9和CYP3A4代谢[4]，血液病患者用药种类往往较多，其中很多药物是经肝脏代谢，或直接与肝药酶有关联。因此，临床上伏立康唑与其他药物联合应用时可能会产生药物相互作用( drug-drug interactions, DDIs )，影响药物疗效，甚至会带来严重的不良反应。本研究采用非线性混合效应模型( nonliner mixed effect model, NONMEM )法建立群体药动学( population pharmacokinetics, PPK）模型，定量考察血液病患者常用药物与伏立康唑间的DDIs，为临床个体化给药提供依据。

资料与方法

研究对象  选取2015-2017年于天津市第一中心医院血液科住院治疗，符合以下纳入标准，同时不具排除标准的血液病患者的血药浓度资料。纳人标准：(1)年龄>18周岁，并确诊、临床诊断、拟诊为IFT；(2)单独服用伏立康唑进行预防或治疗真菌感染；(3)给药方案服从标准方案：首剂量400mg，bid， po；维持剂量200 mg， bid，po。排除标准：(1)应用其他抗真菌药物的患者；(2)处于妊娠或哺乳期状态的患者；(3)用药信息等记录不明确以及无各实验室检查项目报告结果的患者；(4)接受伏立康唑治疗期间患者出现不耐受或因其他疾病进展中断该药物治疗的患者。

资料来源 所有伏立康唑(商品名：威凡，Prizer Italia S.R.L，规格: 200 mg× 10片，进口药品注册证号：H20150052)的血药浓度监测数据均由血液科提供。以谷浓度为监测点，于清晨服药前采集血样,采用RP-HPLC法(Agilent 1200高效液相色谱仪，美国Agilent公司)检测伏立康唑的血药浓度。PPK模型的建立 数据分析使用NONMEM程序(Version VIl，Level 2.0，GloboMax LLC，USA)。

1   基础药动学模型 分别采用伏立康唑一级消除的一室和二室模型、米曼氏模型进行拟合，取拟合度最佳者。伏立康唑个体间变异和个体内变异用加法模型、指数模型、比例模型等表示，最终根据目标函数值( objective function value，OFV )和变异值最小选用其中一种模型。

2    固定效应模型的建立考察人口学特征及其他临床相关因素对伏立康唑药动学参数的影响，通过正向添加和逆向剔除建立模型。NONMEM中同类模型之间的OFV值是近似服从自由度为1的χ2分布；假设基础模型的OFV为1 000，当检验水平为0.05，自由度为1时，纳入协变量的模型的OFV降低值(△OFV)大于3.84时具有显著意义。因此，首先在基础模型上添加单个影响因素，若所得△OFV >3.84，表示该因素的加入对伏立康唑的药动学参数有显著影响(P<0.05)，模型中需保留此因素。然后将初步筛选出的因素以递加的方式进一步筛选，即按其△OFV的大小依次排序。设检验水平为0.01，两个模型参数相差1时，χ20.001，=6.64，若所得△OFV>6.04，即有P<0.01的显著性差异，则模型中保留该因素；再在此基础上添加下一个影响因素。将有显著性影响的因素保留在模型中建立全量回归模型。最后对模型中的各个因素进行逐一逆向剔除，设检验水平为0.005，当自由度为1时，χ20.005=7.88,若所得△OFV> 7.88，即有P< 0.005的显著性差异，该因素在此模型中应予以保留，反之则剔除，得到最终的回归模型。

3    模型的评价及验证采用非参数自举(bootstrap)法在原数据集的基础上对最终模型进行验证。一次bootstrap过程从所有观察值中随机、有放回地抽取η个观察值，从而组成新的样本，进而求算参数值[5]。验证的结果以参数的均值及参数的95%置信区间(CI)来表示[6]，通过程序生成的拟合优度图，比较模型预测值与观测值，从而综合评价模型预测性能。

药物-药物相互作用模拟本研究纳入的合用药物有质子泵抑制剂兰索拉唑、泮托拉唑，免疫抑制剂环孢素，激素类药物地塞米松、甲强龙，止吐药托烷司琼以及抗病毒药更昔洛韦、阿昔洛韦。在之前建立的伏立康唑PPK模型的基础上，通过对纳入的药物分别采用加法模型、乘法模型或混合模型拟合联用药物后伏立康唑的PPK模型，然后选取最合适模型得到各药物与伏立康唑联用时的OFV,最后比较联用药物前后OFV的变化大小,初步评估这些药物与伏立康唑是否存在可能的DDIs。

结果

      患者数据资料共收集35例血液病住院患者的血样数据。其中男性患者22例，女性患者13例，年龄为(46.0± 15.0)岁，14.0~74.0岁；体重为(64.7±11.8 ) kg，12.0~90.0 kg；总蛋白(TP)为(58.0±6.7) g.L-1，6.8~74.2g·L-1；白蛋白(ALB)为( 35.9±4.7) g. L-1，4.5 -47.3 g. L-1；丙氨酸转氮酶(ALT)为(35.7±29.9) U.L-1，1.2-176.7 U.L-1；天冬氨酸转氨酶(AST)为(27.0±23.3) U.L-1，3.5 ~ 173.8 U.L-1；总胆红素(TBIL)为( 16.7± 15.0)umol.L-1， 3.9~102.3μmol .L-1；碱性磷酸酶(ALP)为(99.9±59.1) U. L-1， 28.0~421.0 U.L-1，除率( CLcr)为( 148.4± 82.8 ) μmol. L-1，9.2~851.0μmol .L-1。

PPK模型通过比较各和模型将一级消除的一室模型定为最终基础模型。由于所收集的血药浓度均为谷浓度,因此参照文献报道[7-9]，将Ka值固定为1.1 h-1，其个体间变异则固定为0。通过对数据模拟，最终确定个体间变异采用指数模型，个体内变异采用混合模型。

基础模型建立后，模型包含清除率(CL)和表观分布容积(Vd)两个参数，考察所有可能对CL和Vd，有影响的协变量，然后对其进行逐一分析。结果发现，在人口统计学资料及生化指标计数资料中，当分别加入ALB、TBIL、ALP及CLer这几个协变量时，△OFV> 3.84，表明这些因素对CL有影响，然后将以上筛选所得影响因素以递加的方式进一步筛选，采用逐步回归法由大到小建立全量回归模型，得到使△OFV> 6.64的影响因素，有ALP, ALB及CLcr。最后对全量回归模型做逆向剔除，最终模型显示ALP对伏立康唑的CL有显著影响(P< 0.005),伏立康唑的最终PPK模型公式为：CL=θcLx (ALP/99.91 )θALP-CL×eωCL。其中θcL，是伏立康唑CL的群体典型值，指数项θALP-CL，代表碱性磷酸酶的固定效应参数，指数项ωCL代表CL的个体间变异。CL和Vd，的群体典型值分别为8.24 L.h-1和163 L，ALP对CL的影响值为-0.434，CL的个体间变异为49.6%，见表1。

最终模型的评价通过拟合优度图评价模型，见图1。图1A、B分别为伏立康唑血药浓度个体预测值( IPRE)和群体预测值(PRED )对因变量(DV )伏立康唑血药浓度观测值的散点图。预测值散点集中分布在y=x直线附近，最终模型的PRED或IPRE与DV显示出较好的相关性。由图1C中加权残差(WRES)对PRED的散点图分析，最终模型中绝大部分的WRES值分布在y=±2 (±1.96σ)的两条直线之间，且均匀分布于χ轴上下两侧，说明残差呈正态分布，预测准确。在图1D中，WRES值均匀分布在χ轴的上下两侧，可以直观看出残留误差不随时间显著变化。

模型的验证本研究bootstrap 500次，运行成功500次，验证结果如表1所示，最终模型参数的中位数值与自举法估算参数值相近，且结果包含在95%CI内，说明最终模型稳定可靠。

药物相互作用利用PPK模型对药物相互作用的研究结果显示，在血液病患者常用药物中，泮托拉唑、甲强龙、托烷司琼、更昔洛韦以及阿昔洛韦对伏立康唑CL的影响均没有显著意义(P>0.05)。而兰索拉唑、环孢素、地塞米松分别与伏立康唑联用时，对伏立康唑的CL有影响，模型的△OFV分别为17.587、 7.416和6.454，均具有显著意义(P<0.05)。最终模型公式为：CL=θcLx (ALP/99.91 )θ1x ( 1+θ2)×eωcl。其中，θcl是伏立康唑CL的群体典型值，θ1是ALP的固定效应参数， θ2是合用药物的固定效应参数，θcL是CL的个体间变异。联用兰索拉唑时，伏立康唑CL的公式为CL=9.89 x (ALP/99.91 )-0.325x(1-0.334) x e0.479，兰索拉唑使伏立康唑的CL降低33.4%；联用环孢素时，伏立康唑CL的公式为CL=9.65 x (ALP/99.91)-0.293 x ( 1-0.328 ) x e0.520，环孢素使伏立康唑的CL降低32.8%；联用地塞米松时，伏立康唑CL的公式为CL=7.73 x ( ALP/99.91 )-0.444 x(1+0.410 ) x e0.505，联用地塞米松使伏立康唑的CL增加41.0%。见表2。

讨论

       因伏立康唑较大的个体间变异，其个体化用药一直是临床备受关注的问题。血液病患者用药种类往往较多，而多种药物的联合使用可能会产生DDIs，影响药物疗效。故研究联合用药的相互作用是必要的，可为临床用药提供重要的参考价值。本研究旨在建立血液病患者服用伏立康唑的PPK模型，探讨血液病患者常用药物与伏立康唑联用时的DDIs，结合临床意义指导伏立康唑个体化用药。

      本研究采用一级消除动力学的一房室模型来表示伏立康唑的药动学特征,这与之前许多研究者采用的模型方式[7-10]是一致的。也有少数研究认同米氏消除动力学的二房室模型[11]，这与研究者收集血药浓度的时间及数量有很大关系。本研究最终计算出伏立康唑的CL的群体典型值为8.24 L.h-1， Vd的群体典型值为163 L，与王陶陶等[12]针对伏立康唑的研究结果是类似的。通过比较，CL的残差变异在基础模型为56.5%，而最终模型减小到49.6%，协变量的加入使模型个体间变异与个体内变异都有降低，说明这些因素对伏立康唑药动学参数的变化有显著的影响。伏立康唑仅有少于2%的药物是以原型经尿排出，它的代谢与肝药酶密切相关。本研究结果发现，在建立全量回归模型时，ALP的加入，使OFV值有明显的下降。ALP是广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠道、肾和胎盘等组织经肝脏向胆外排出的一种酶，是评价肝脏功能的指标之一。在之前的临床研究中也显示出患者的ALP值与伏立康唑的血药浓度呈现一定的相关性[13]，因此应对长期使用伏立康唑患者的肝功能进行密切监测。

由模拟结果可以看出，合用兰索拉唑可使伏立康唑的CL降低33.4%，合用环孢素可使伏立康唑的CL降低32.8%，这与药物合用对药物代谢产生的影响是分不开的。因为兰索拉唑、环孢素与伏立康唑均为不同肝药酶的底物，且兰索拉唑对CYP2C19、CYP2C9均有不同程度的抑制作用，体外实验得到其对CYP2C19的抑制常数为0.74[14]，显示出对CYP2C19很强的抑制作用，致使伏立康唑的CL降低。环孢素对伏立康唑代谢产生抑制作用可能因为两种药物都经肝药酶代谢，存在竞争关系。伏立康唑联用地塞米松时，其CL增加了41.0%，这可能与地塞米松对CYP3A4的诱导有关[15]。

      综上，本文应用一房室模型对血液病患者的伏立康唑血药浓度数据进行分析，并建立了具有良好预测性和稳定性的伏立康唑群体药动学模型；模型显示，伏立康唑与兰索拉唑、环孢素或地塞米松联用时相互作用明显，提示临床上伏立康唑与这些药联用时，需注意相互作用的产生，并合理调整用药剂量。

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