伏立康唑在新型隐球菌性脑膜炎的应用进展

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​新型隐球菌性脑膜炎(以下简称“隐脑”)为一种常见的、机会性中枢真菌感染疾病，是许多中、低等收入国家脑膜炎死亡的主要原因，占所有艾滋病相关死亡率的15%～20%[1]，对免疫功能正常和免疫功能受损的宿主均可感染。

原文献阅读:

作者:  李航（上海长征医院皮肤科）

来源:  世界临床药物  2020年第41卷第5期

摘要:  新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcalmeningitis)是由新生隐球菌引起的一种急性、亚急性或慢性真菌病。其治疗时间长，病死率高。目前指南推荐的治疗药物包括两性霉素B(amphotericinB)、氟胞嘧啶(flucytosine)及氟康唑(fluconazole)，由于两性霉素B不良反应大，氟康唑和氟胞嘧啶耐药问题的不断出现，临床亟需新的、有效替代药物出现。伏立康唑(voriconazole)作为一种新型抗真菌药物，抗菌谱广，易通过血脑屏障。现有不少研究报道伏立康唑在新型隐球菌性脑膜炎的应用，并取得良好疗效。现将其在新型隐球菌性脑膜炎的应用作一综述，以供临床医生参考。

关键词:  伏立康唑；新型隐球菌性脑膜炎；治疗目前国际上隐脑的治疗常采取分期联合抗真菌疗法，诱导期一线用药常推荐两性霉素B(amphotericinB)联合5-氟胞嘧啶(5-flucytosine)，而氟康唑(fluconazole)因其较低的毒性常作为巩固期和维持期的治疗首选[2]。由于抗真菌治疗时间长以及隐脑具有易复发等特点，通常导致真菌耐药问题。近年来，隐脑耐药问题在国内、外均有报道，尤其是对氟康唑和氟胞嘧啶耐药[3-4]。两性霉素B毒性较大，虽然近年来两性霉素B脂质体剂型逐渐投入临床应用，但由于其相较于两性霉素B药效学提高不明显，且价格昂贵，因此临床应用受限。

伏立康唑(voriconazole)作为新型的抗真菌药物，在氟康唑的基础上进行结构改造，并于2002年在美国批准上市。伏立康唑具有组织分布广，易透过血脑屏障，以及抗菌谱与两性霉素B类似的优点。国内、外研究报告显示，伏立康唑具有良好的体内、外抗新生隐球菌活性[5-9]，为隐脑治疗提供更多选择。

1、 作用机制及药物代谢动力学特征     

伏立康唑抗真菌的直接作用机制是抑制真菌中细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化过程，阻止细胞膜重要组成成分麦角甾醇的生物合成，进而使真菌细胞膜合成受阻，从而发挥抗真菌作用[10]。亦有研究报道其可诱导机体产生一些核因子-κB、Toll样受体2及肿瘤坏死因子α等，起到间接调节免疫的作用[11]，但具体机制目前尚不清楚。

     伏立康唑的药代动力学由于患者自身病理特点、基因多态性以及联合用药情况不同而存在一定的个体差异。一般健康受试者口服后，伏立康唑可被迅速吸收，约1～2h药物达到峰浓度，药物清除半衰期为6h[10]。该药的药代动力学呈非线性，研究显示与食物同服时，其生物利用度下降，一般推荐伏立康唑在餐前或餐后1h服用。本药的生物利用度较高，相对生物利用度可达90%；主要在肝脏代谢，经由细胞色素P450同工酶清除。研究显示，儿童及青少年的清除率较成年人高[12]。代谢物主要经尿液排除，少于2%药物以原型排出[12]；该药在人体各组织和体液广泛分布，可透过血脑屏障。

2 、伏立康唑在隐脑中的应用    

伏立康唑具有良好的脑脊液浓度。多项药代动力学研究表明，伏立康唑在脑脊液和脑组织中有很好的穿透力，中位穿透率为0.46～0.64[5,13-15]。与氟康唑比，伏立康唑表现出一些不同之处。Adams等[16]研究表明，伏立康唑与氟康唑相比有更高的亲脂性，并参与外排转运蛋白功能，有助于伏立康唑在大脑等组织中的分布。伏立康唑抗隐球菌分离菌株活性已在体外试验和动物试验中得到证实。

不少研究发现伏立康唑可有效抑制对氟康唑耐药的菌株。Nguyen等[8]用伊曲康唑(itraconazole)和伏立康唑对50株临床分离的氟康唑敏感或耐药的新生隐球菌进行体外药敏试验。结果显示，与伊曲康唑相比，伏立康唑对于氟康唑易感剂量依赖性菌株和氟康唑耐药菌株更有效。Pfaller等[17]对美国及非洲临床株的体外药敏试验显示，对氟康唑最小抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)90＞16mg/L的临床菌株，几乎全部(99%)对伏立康唑敏感，且MIC90均≤1mg/L。Mavrogiorgos等[18]给予隐球菌感染小鼠模型伏立康唑后，小鼠存活时间显著延长。Gazzoni等[19]进行的对照试验结果显示，与单纯两性霉素脂质体对照组相比，试验组应用两性霉素B脂质体联合伏立康唑可更好地减轻小鼠脑内的真菌负担。
在治疗隐脑的临床应用中，伏立康唑显示出较好疗效。Loyse等[20]进行的一项随机对照研究中，组1采用两性霉素B(0.7～1mg/kg)联合5-氟胞嘧啶(25mg/kg，一日4次)；组2采用两性霉素B(0.7～1mg/kg)联合氟康唑(一日800mg)；组3采用两性霉素B(0.7～1mg/kg)联合氟康唑(600mg，一日2次)；组4采用两性霉素B(0.7～1mg/kg)联合伏立康唑(首日400mg，分2次口服，D2开始予以300mg，一日2次)，完成两周诱导治疗后，4组间脑脊液病原微生物阴转率差异无统计学意义。

赵建荣等[6]纳入25例隐脑患者进行回顾性病例对照研究，对两性霉素B联合伏立康唑与两性霉素B联合氟康唑早期诱导治疗进行对比分析，结果显示，于治疗第1周及诱导结束(第2周)后两组均能部分快速地清除脑脊液中新生隐球菌株，改善临床表现及脑脊液生化，提高生存率。在脑脊液病原微生物阴转率方面，无论第1周或第2周，其差异无统计学意义，且两组不良反应轻微。Yao等[21]对55例隐脑患者进行回顾性分析，发现接受伏立康唑治疗的患者缓解率明显高于接受两性霉素B联合氟康唑以及两性霉素B联合氟胞嘧啶者(P＜0.01)，且有7例患者接受两性霉素B联合氟康唑治疗后病情恶化，后改用伏立康唑治疗，症状得到缓解。邹国平等[22]纳入23例隐脑患者，予以单独伏立康唑静脉滴注作为诱导治疗，首次剂量6mg/kg，后以4mg/kg维持静脉滴注，每12h给药1次。治疗后每2周行脑脊液检查1次，观察疗效及不良反应发生情况。结果显示，23例患者中16例脑脊液隐球菌转阴，6例隐球菌数量明显下降，总有效率为95.7%(22/23)。1例患者由于颅压增高致脑疝转入神经外科行侧脑室引流术，2例患者出现肝功能异常，经积极护肝治疗后，肝功能明显好转，未见其他不良反应。
一些个案报告表明，对于临床上隐脑标准化治疗失败或难治性隐脑患者，伏立康唑可作为较好的替代方案。Chang等[23]报告1例免疫功能低下的隐脑患者对两性霉素B联合氟康唑治疗无反应，最后被伏立康唑成功治疗。Carbonara等[24]报道1例40岁患有艾滋病和丙型肝炎病毒相关肝硬化的隐脑患者，在接受标准两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗失败后，改为伏立康唑长期治疗(66周)，随后产生积极、稳定的效果，且无任何不良反应。Shen等[7]报道1例13d的隐脑早产儿，接受两性霉素B联合尿胞嘧啶治疗无效，改为接受伏立康唑(一日7mg/kg)治疗后症状好转。

3、 不良反应
伏立康唑是一种相对安全的抗真菌药物，不良反应相对较少。常见不良反应包括视觉障碍、皮肤反应、肝功能损害及神经系统症状等。伏立康唑不良反应的发生可能与伏立康唑的血药浓度有关[25-26]。张莹等[27]曾对2015年前文献报道的44例伏立康唑不良事件进行统计分析，结果发现，伏立康唑不良反应主要累及神经系统(59.2%)，其次为泌尿系统(7.9%)、肝胆系统(6.6%)和视觉损害(6.6%)等。神经症状发生可能与药物透过血脑屏障直接进入脑组织有关[10]。该研究结果亦显示，不良事件大多发生于60岁以上的患者中，这可能与老年患者基础疾病多，常合用多种药物，以及药物敏感性和耐受力下降有关[28]。伏立康唑与一些药物合用时，易出现不良反应，临床上应当注意，如伏立康唑与胰岛素合用时易发生低血糖现象[29]，与奥美拉唑类药物合用时易出现肝损害[30]，与莫西沙星合用时易出现心力衰竭[31]等。

4 、小结与展望      

我国临床实践中，隐脑患者诱导期普遍偏长，应用的两性霉素B剂量偏大，作为治疗药物之一的氟胞嘧啶在部分地区难以获得，此外，氟胞嘧啶和氟康唑易出现耐药等问题。新的安全、有效且易管理的联合治疗方案为临床迫切需求。现有研究表明，伏立康唑治疗隐脑具有潜在有效性，对于部分患者，尤其是难治性隐脑患者，其可能作为替代治疗。但目前伏立康唑治疗隐脑的临床数据仍然有限，需要更大规模、前瞻性、设置平行对照的临床研究，以支持其在临床上用于隐脑的治疗。此外，为保证临床用药的安全、有效，应用伏立康唑时有必要对患者血药浓度进行监测。

  

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