伏立康唑个体化用药指南

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​伏立康唑个体化用药指南

指 南 制 定 背 景

     《伏立康唑个体化用药指南》是一部由北京大学第三医院药剂科发起，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制定，由兰州大学推荐分级的评估、制定与评价，中国中心提供方法学支持的临床实践指南，内容包括伏立康唑血药浓度监测、特殊患者用药、用药安全、超适应症用药、药物相互作用和药物遗传学。

治疗药物检测（TDM）

推荐意见1：推荐对肝功能不全患者、联合使用影响伏立康唑药代动力学药物的患者、CYP2C19基因突变患者、发生伏立康唑药物不良事件或疗效欠佳的患者、重症真菌感染危及生命的患者进行伏立康唑血药浓度监测（1D-E，强推荐，极低质量证据－专家意见） 。

说明：肝功能不全患者肝药酶活性降低，导致伏立康唑清除延迟；联合使用影响伏立康唑肝药酶活性的药物时，清除率会发生改变；CYP2C19基因多态性能显著影响患者血药浓度；发生毒性或疗效欠佳表示伏立康唑血药浓度有一定的浮动；重症真菌感染患者血流动力学常常不稳定，造成肝血流量发生变异。尽早达到目标血药浓度能够有效及时地控制感染，改善预后。

推荐意见2：建议VRZ的血药谷浓度维持在0.5mg•L-1以上，5mg•L-1以下。（1B，强推荐，中等质量证据）

说明：伏立康唑血药谷浓度与患者感染治疗有效率和肝毒性发生率显著相关（中等质量证据）。与监测伏立康唑血药峰浓度相比，监测血药谷浓度证据更充分，临床可操作性更强。谷浓度采血时间应为给药前半小时内。

推荐意见3：在给予负荷剂量时，建议伏立康唑血药浓度监测首次取血时间应不早于第5次给药前（第3天）（2D，弱推荐，极低质量证据）。

说明：在首日给予负荷剂量的情况下，血药浓度在第二天即可到达稳 态，考虑到证据情况和患者个体差异，给药后第三天首次取血测定的血药浓度较接近稳态。

推荐意见4：在调整VRZ剂量、患者出现VRZ相关不良事件或疗效欠佳、加用或停用影像VRZ药代动力学药物时，建议重复监测VRZ血药浓度。（1E，强推荐，专家意见）。

说明：上述情况下伏立康唑血药浓度处于不稳定、异常的情况，为了保证其在目标浓度范围内应该重复监测。重复监测时机与首次监测时机相同。

推荐意见5：如果患者VRZ稳态血药谷浓度维持在5～10 mg•L-1，未发生2级或以上不良事件，建议VRZ用药剂量减少20%，然后依据需要浓度调整剂量。（2D，有条件推荐，极低质量证据）

推荐意见6：如果患者VRZ稳态血药谷浓度高于10 mg•L-1或发生2级不良事件，建议停用一次VRZ，然后根据需要浓度调整剂量。（2D，有条件推荐，极低质量证据）

特殊人群用药

推荐意见7：对于严重肝功能损害患者，不建议应用VRZ作为一线治疗。在平衡风险和获益之后，VRZ可在严密监测血药浓度以及肝功能的情况下应用。（2D，有条件推荐，极低质量证据）

药物安全性

推荐意见8：

VRZ减量的指征包括：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）超过3倍上限；碱性磷酸酶（ALP）或谷氨酰胺转肽酶（GGT）超过2.5倍上限；总胆红素（T-Bil）超过1.5倍上限；中度神经/精神障碍或视觉障碍，日常使用工具受限。（2E，有条件推荐，专家意见）

VRZ停药的指征包括：谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）/碱性磷酸酶（ALP）/谷氨酰胺转肽酶（GGT）任意一项超过5倍上限；总胆红素（T-Bil）超过3倍上限；严重神经/精神障碍或视觉障碍，日常生活自理受限；皮疹面积超过体表面积10%，日常使用工具受限，需口服药物治疗。（1E，强推荐，专家意见）

说明：伏立康唑常见的不良事件包括肝功能异常、神经/精神障碍、视觉障碍和皮肤及皮下组织异常等。参照常见不良反应事件评价标准4.0 对不良事件的分级，对于肝功能异常、神经/精神障碍和视觉障碍，推荐3级不良事件为停药指征，建议2级不良事件为减量指征。

推荐意见9：不建议以下药物与VRZ在同一Y型管输注，如先后应用需冲管：两性霉素B普通制剂、头孢吡肟、丹曲林、白消安、地西泮、红霉素脂质体、多柔比星普通制剂、伊达比星、米托蒽醌、莫西沙星、硝普钠、泮托拉唑、苯妥英、硫喷妥钠、替加环素。（1E，强推荐，体外证据）

超说明书使用

推荐意见10：在病原体对VRZ敏感的情况下，建议应用VRZ治疗以下感染：真菌性角膜炎、真菌性眼内炎、真菌性骨/关节感染、真菌性腹膜炎、真菌性心内膜炎。（2D，有条件推荐，极低质量证据）

说明：伏立康唑组织分布广，理论上能治疗大多数发病部位敏感菌的感染。然而，目前治疗罕见部位真菌感染的研究仅有病例报告，对于指南建议的5种适应症，需密切监测伏立康唑治疗的有效性，效果不佳时需考虑替代治疗或联合其他抗真菌药物。

药物相互作用

推荐意见11：由于下列药物对VRZ影响明显，不建议与VRZ同时应用：依非韦伦（400mg qd）、利托那韦（400 mg q12h）、利福平、苯巴比妥、圣约翰草。（1A-D，强推荐，高-极低质量证据）

推荐意见12：当VRZ与依非韦伦（300mg qd）以及苯妥英钠联用时，VRZ的用药剂量建议增加至400 mg  q12h。（1D，强推荐，极低质量证据）

推荐意见13：当VRZ与利福布丁、卡马西平、奈韦拉平联用时，建议适当增加VRZ的用量。当VRZ与利福布丁联用时，建议VRZ的用量增加至350 mg  q12h。（2D-E，有条件推荐，极低质量证据-专家意见）

推荐意见14：当VRZ与糖皮质激素、西咪替丁联用时，建议严密监测VRZ的有效性和安全性。（1D，强推荐，极低质量证据）

推荐意见15：当VRZ与下列药物联用时，建议密切监测VRZ的有效性和安全性：奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、炔诺酮/乙炔雌二醇、利托那韦（100 mg q12h）、茚地那韦、阿扎那韦、沙奎那韦、利匹韦林、依曲韦林、银杏叶、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。（2B-E，有条件推荐，中等质量证据-专家意见）

推荐意见16：VRZ对下列药物有明显的药代动力学影响，联合应用时建议密切监测以下药物的有效性和安全性：羟考酮、美沙酮、芬太尼、阿芬太尼、咪达唑仑、依曲韦林、依非韦伦、环孢素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、口服避孕药、硝苯地平、辛伐他汀、长春新碱、双氯芬酸、依托考昔、美洛昔康、华法林、格列美脲。（1A-D，强推荐，高-极低质量证据）

上述药物相互作用说明：理论上，CYP450酶诱导剂和抑制剂均可以影响伏立康唑的药代动力学，进而影响患者预后。虽然只有少量药物相互作为为人体研究所证实，为了保证伏立康唑有效性和安全性，仍尽量避免药物相互作用的发生，应选择与伏立康唑相互作用较少的替代药物。

参考文献：

[1] Chen K, Zhang X.et al. Individualized Medication of Voriconazole: A Practice Guideline of the Division of TherapeuticDrug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. Ther Drug Monit. 2018 Dec;40(6):663-674. [2] 陈恳,张相林,克晓燕 等. 《伏立康唑个体化用药指南》解读.临床药物治疗杂志.2019.17(3):47-53.