侵袭性真菌病，你必须了解的重大疾病

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​近日来，抗击新冠肺炎疫情的战役捷报频传，多地已进入抗疫的收官阶段。但是，随着后疫情时代的到来，因新冠肺炎的极易发生的另一种疾病------侵袭性真菌病，越来越受到重视。早在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中便提到采用的抗病毒、抗细菌、激素、机械通气和循环支持等治疗手段,均为引发真菌感染的高危因素。当患者继发真菌感染时,病死率会大幅。因此，疫情后时代，应时刻做好侵袭性真菌病的防治工作。

侵袭性真菌病，又称侵袭性真菌感染，是指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。侵袭性真菌病是一种在造血干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、广谱抗生素等治疗过程中常见的感染性疾病，近年随着这些治疗手段运用的增加，患病率也呈显著上升趋势。据调查显示，重症监护病房内患者的发病率约占8%~15%，器官移植受者的发病率为20%~40%，血液系统肿瘤患者的发病率达31%。

侵袭性真菌病的常见致病菌

研究表明，侵袭性真菌病的发生主要是念珠菌、曲霉菌等致病菌对机体的侵袭而发生的。白色念珠菌是侵袭性真菌病的最常见致病菌。但是近年来以往白念珠菌感染呈下降趋势，平滑念珠菌，克柔念珠菌逐渐成为侵袭性真菌感染的病因。而非白念珠菌、曲霉菌以及其他的少见真菌也呈上升趋势，且耐药率逐年增加。其中，曲霉菌已经上升成为继念珠菌之后第二常见病原体。同时，在侵袭性曲霉感染中，烟曲霉、黄曲霉是最常见的致病菌。

侵袭性真菌病的常见症状

不同的致病菌所侵袭的主要部位不同，其诱发的侵袭性真菌病症状也不近相同。如念珠菌属累及皮肤、粘膜、内脏器官引起的急性、亚急性或慢性感染，诱发皮肤、粘膜、脏器等的炎症；曲霉菌则易侵袭肺部、鼻窦部，诱发该部位的炎症；而隐球菌则易侵袭脑、肺、血液、皮肤、骨骼、关节、肝、肾、前列腺等，诱发如隐球菌脑膜炎、脑膜脑炎、肺隐球菌病、骨髓炎、关节炎等疾病。

但是，大多数的侵袭性真菌病常有以下相同的临床症状：

1.精神状态改变，如昏睡、淡漠或谵语、一过性意识障碍;

2.体温呈稽留热或不规则热，有的高达40℃，也有的因同时使用激素及免疫抑制剂而体温不高;

3.呼吸道感染者表现为胶冻样痰，黏稠，可抽出长丝，晚期呼吸浅快、困难，肺部可有啰音，有的表现为哮喘样发作，肺曲菌病咯血常见，占50%-85%;

4.尿浑浊，呈"啤酒样"，多泡沫，存放后尿表面有膜状物;腹泻、肛周白斑等

5.口腔深部真菌病患者常表现为口腔溃疡、白色假膜、黑毛舌，口臭、口腔疼痛，影响进食，恶心、食欲减退等

侵袭性真菌病的治疗

目前，口服或外用抗真菌药物仍是侵袭性真菌病的一线治疗方案。近年来，各类的抗真菌凭借各自在抗真菌活性、抗菌谱、安全性以及生物利用度等方面都的优势，在临床上得到广泛应用。目前治疗侵袭性真菌病的主流药物包括：

1.广谱三唑类

该类药物为广谱抗真菌药物。他们通过抑制细胞色素P450 起作用，具有广谱抗真菌活性、耐受性好的特点。其中第二代三唑类药物伏立康唑对念珠菌包括克柔念珠菌、氟康唑耐药的念珠菌以及曲霉都有作用。

伏立康唑于 2002 年通过美国 FDA 批准上市使用。伏立康唑有静脉注射和口服两种给药途径。在体内有良好的生物利用度，口服生物利用度可高达 90% 。伏立康唑已经获得认可批准使用在治疗侵袭性曲霉病，非中性粒细胞缺乏患者的念珠菌血症，发生在皮肤，腹部，肾脏，膀胱的播散性念珠菌感染，也可以应用于食道念珠菌病以及严重的由于镰刀菌和毛孢子菌引起的感染而又无法耐受其他治疗或对其他治疗反应不佳者。对于土曲霉引起的感染，伏立康唑也是用药选择之一。

2.棘白菌素类

棘白菌素类是脂肽类化合物，其作用机制是抑制β-1-3-甘露糖的合成［2］。β-1-3-甘露糖是许导致菌体内渗透压改变，菌体破裂死亡。而哺乳类动物的细胞并没有细胞壁，因此棘白菌素类药物具有特异的抗真菌作用。此外，棘白菌素类药物不通过 CYP450 系统发挥其抗真菌作用 ，具有耐受性良好和不良反应少等特性。

棘白菌素类药物对于念珠菌是良好的杀菌药物，对曲霉则只显出抑制作用。因此，棘白菌素类药物常被用于治疗侵袭性念珠菌感染。同时对于罹患侵袭性曲霉感染而又对其他治疗反应不佳或者无法耐受其他治疗的患者，棘白菌素类药物是经批准的替代选择用药。

目前，常用的棘白菌素类药物主要包括：有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等。

3.多烯类

多烯类抗真菌药物的作用靶点是真菌细胞膜上的麦角固醇，通过两者直接结合并相互作用形成复合物，在细胞膜上形成许多微孔，使细胞膜对离子的通透性增加，导致细胞膜内外的离子梯度改变，最终导致真菌死亡。

目前，常用的多烯类药物为两性菌素B。两性霉素 B 作为传统的广谱抗真菌药，对念珠菌、霉菌、隐球菌等临床常见真菌的感染有良好疗效，但该药具有较严重的不良反应，使用时需注意。

4.核苷类似物

目前，最常用的核苷类似物类抗真菌药为氟胞嘧啶。氟胞嘧啶可通过真菌细胞的渗透酶系统进入胞内，转化为氟尿嘧啶后替代尿嘧啶进入真菌的核糖核酸中，从而阻断真菌核酸和蛋白质的合成，致使真菌死亡。

但是，氟胞嘧啶单药治疗容易发生耐药，故一般与其他抗真菌药联合使用。目前，氟胞嘧啶联合两性霉素B常用于治疗中枢神经系统隐球菌感染和其他部位较严重的隐球菌感染，也用于念珠菌引起的心内膜炎、脑膜炎、眼内炎等难治性感染。

侵袭性真菌病为严重的疾病，且发病率不断增加。因此，日常做好防护措施。如合理使用抗生素、糖皮质激素及免疫抑制剂、.加强对基础疾病的治疗、提高机体的免疫功能等显著十分重要。同时，在治疗传染病、进行器官移植等疾病的治疗过程中，也应时刻警惕侵袭性真菌病的发生。一旦出现相关症状，应立即就医，参与对应的治疗措施。

参考资料

[1]李梦,廖万清.侵袭性真菌感染治疗新进展[J].中国真菌学杂志,2012,7(01):47-51.

[2]叶健魁,王艳丽,宗峰,解卫平,王虹.侵袭性真菌感染治疗药物研究进展[J].药学进展,2017,41(11):864-871.

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