环孢素联用伏立康唑致再生障碍性贫血患儿血压持续升高...

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作者

吴劲东1 ，仇锦春2 ，张永2

( 1．佛山市三水区妇幼保健院，佛山 528100; 2．南京医科大学附属儿童医院，南京 210000)

来源

医药导报 2017 年 12 月第 36 卷第 12 期卷终1419-1421

摘要

目的 探讨临床药师参与药物相互作用引起不良反应处理的药学实践。

方法 分析 1 例再生障碍性贫血儿童联合使用环孢素( CsA) 与伏立康唑引起的高血压原因及处理。

结果 CsA 可能导致患儿持续性高血压，除需进行CsA 剂量调整，必要时需使用降压药物治疗，在遴选降压药物时亦应考虑其与 CsA 的药物相互作用。

结论 临床药师可以通过分析药物相互作用，参与药物相关性不良反应处理，体现在治疗团队中的价值。

关键词

环孢素 A; 伏立康唑; 相互作用，药物; 高血压

中图分类号

Ｒ979．5; Ｒ969．3

文献标志码

B

文章编号

1004－0781( 2017) 12－1419－03

ＤＯＩ

10．3870 /j．issn．1004-0781．2017．12．022

环孢素 A( cyclosporine，CsA) 是再生障碍性贫血的主要治疗药物，常见不良反应有恶心、呕吐、牙龈增生、高尿酸血症等，高血压是其十分常见的不良反应，发生率大于 10%［1］。后者经常导致 CsA治疗中断，而加用降血压药物治疗是常用的应对措施。目前儿童常用的抗高血压药物有利尿药、血管紧张素转化酶抑制药( ACEI) 、血管紧张素受体抑制药( AＲB) 、β 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，其中钙通道阻滞剂是最常用的，因其对 CsA 引起的肾毒性有较好的保护作用［2］。CsA血药浓度易受多种药物影响［3］，合并用药极易引起其血药浓度大幅度波动，进而导致包括高血压在内的多种不良反应发生。三唑类抗真菌药物常用于恶性血液病患者真菌感染的预防和治疗，但几乎所有三唑类抗真菌药物都可以通过抑制 CYP3A4 酶和 P-糖蛋白来抑制环孢素的代谢［4］。笔者参与 1 例再障患儿联用伏立康唑与 CsA引起血压持续升高的的药物治疗，报道如下。

1 病例概况   

患儿，男，4 岁 4 个月，因患再生障碍性贫血，于2015 年 1 月 6 日联合使用兔抗胸腺细胞球蛋白( rATG) 和 CsA 治疗，出院后一直予服用 CsA。1 个月前院外患儿查血常规示血小板偏低，家长自行将 CsA加量( 75 mg，q12h) ，2016 年1月25日查CsA血药浓度 113．2 ng·mL－1，患儿未诉不适，无头痛、头晕，2016年1月26日因发热再次入院，入院诊断“再生障碍性贫血、菌血症、口腔溃疡 ”，入院时查血压 112 /69 mmHg( 1 mmHg = 0．133 kPa) 。

2 主要治疗经过及药学监护     

鉴于患儿中性粒细胞缺乏并伴有发热、咳嗽症状，入院后先后予以亚胺培南/西司他丁钠 0．74 g，静脉滴注，q8h; 万古霉素 0． 25 g，静脉滴注，q8h; 伏立康唑50 mg，po，bid。患儿在入院 3 d 内( 2016 年 1 月 27日—30 日) ，预防性口服伏立康唑片，血压在正常范围内波动，但患儿咳嗽症状未有改善，于 2016 年 1 月 31日改用伏立康唑注射液 75 mg，静脉滴注，q12h 抗真菌治疗。2016 年 2 月 1 日患儿 诉 头 痛、恶 心，测 血 压134 /102 mmHg，考虑为 CsA 引 起 的 高 血 压，予 下 调CsA 剂量( 50 mg，q12h) 。减量后患儿血压连续 3 d 偏高，2016 年 2 月 4 日予以加用硝苯地平5 mg舌下含服1 次，降 压 治 疗，并 复 查 CsA 血 药 浓 度 为190．6 ng·mL－1; 因患儿咳嗽缓解，于 2016 年 2 月 4 日停用伏立康唑注射液，血压虽稍有下降，但仍偏高。患儿咳嗽症状反复，在 2016 年 2 月 8 日再次予以口服伏立康唑 50 mg，po，bid，抗真菌感染治疗 6 d，且分别于2016 年 2 月 12 日，15 日，18 日临时给予硝苯地平5 mg舌下含服 1 次，降压治疗，期间监测 CsA 血药浓度为 197．5 ng·mL－1。治疗期间，患儿高血压未见明显改善，至出院时血压仍偏高。出院后每周随访 1 次该患儿血压变化情况，血压虽较住院时有所下降，维持在 130 /92 mmHg，但仍未恢复正常，继续使用硝苯地平降压治疗，并嘱咐家长若血压仍控制不佳，需回院治疗。出院后曾回院 一 次，复查 CsA 血 药 浓 度 为120．5 ng·mL－1。

   3 讨论   3．1 患儿血压变化的原因及特点

患儿入院后接受抗感染及免疫抑制治疗，治疗药物包括万古霉素、亚胺培南西司他丁钠、伏立康唑和 CsA。抗感染治疗最初5 d 内，患儿血压平稳，未出现血压升高，调整为伏立康唑静脉治疗后，血压持续上升，考虑静脉使用伏立康唑引起 CsA 血药浓度升高，继而诱发患儿血压升高。目前已有文献报道，CsA 与伏立康唑体内存在药物相互作用，伏立康唑是 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的底物和抑制剂，且其与 CsA 拥有相同的代谢酶CYP3A4［5］。两者联用会引起 CsA 的清除率明显下降，半衰期明显延长，最终导致 CsA 血药浓度上升，引起患儿血压升高。

回顾患儿 3 次使用伏立康唑的给药时间、给药途径与血压变化有以下特点: ①预防真菌感染口服伏立康唑时，血压并未升高，其可能原因是由于儿童口服伏立康唑生物利用度低，联合用药时 CsA 血药浓度并未出现明显升高，故血压未有明显变化。目前研究表明，口服伏立康唑在 2～12 岁儿童中生物利用度为 45% ～80%，波动范围较大，联合用药时产生药物相互作用较弱［6-7］。②静脉使用伏立康唑时，由于伏立康唑生物利用度大幅度提高，CsA 血药浓度上升明显而引起高血压。有一项研究显示，在肾移植患者中，伏立康唑能使CsA 的 Cmax和 AUC 水平分别提高 13%和 70%，建议两者合用时，需考虑 CsA 剂量的调整，以防 CsA 血药浓度过高，引起毒性反应［5］。予调整 CsA 剂量和硝苯地平降压治疗后，血压未恢复正常。③在停用伏立康唑2 d 后，患儿再次口服伏立康唑，血压仍持续升高，口服 6 d 后停用伏立康唑，4 d 后监测患儿血压仍未恢复正常，因伏立康唑已基本代谢完毕，且患儿出院后，曾回院复测 CsA 血药浓度在治疗窗范围内，较使用伏立康唑有下降，因而临床药师考虑可能与 CsA 长期使用引起其后效应相关。一项研究回顾了 42 例再生障碍性贫血患儿在长期使用免疫抑制剂治疗后，在存活的患儿中发现 5 例产生了晚期并发症高血压，发生率高达 15%，即使在停用 CsA 后，高血压仍不能马上得到缓解，最短的持续了 19 个月，最长的持续了 207 个月，这说明 CsA 引起的高血压在停药后仍能维持一段较长的时间［8］。

3．2 治疗方案调整

研究表明，CsA 引起的高血压呈剂量依赖性，在小剂量( 1～4 mg·kg－1·d－1) 下血压平均升高 5 mmHg，在大剂量( ＞10 mg·kg－1·d－1) 下血压平均升高 11 mmHg［9］。该患儿在前两次联合用药时，表现出剂量依赖性，调整剂量是解决高血压的首选措施，但该患儿经调整后血压仍偏高。目前有文献报道，对于CsA引起的高血压，在人类和动物的实验中发现，可能存在外周血管和中枢系统两种调控机制，而长期用药后出现的持续高血压可能与上述两种机制密切相关［10-11］。患儿后期停用伏立康唑，单用 CsA，血压未见下降。由此可见，单纯通过 CsA 减量并不能很好地控制血压，反而有可能会使疗效下降，因而此时更应选择合适的降压药物积极对症治疗。

3．3 降压药物选择及药学监护

患儿出现高血压后血压未能有效控制，持续的高血压有引发心血管疾病的风险，故有必要选择合适的降压药物进行降压治疗。对于CsA 引起的高血压，钙通道阻滞药被视为治疗 CsA 相关性高血压的首选，因其对 CsA 引起的肾毒性有保护作用［2］。但绝大多数钙通道阻滞药通过 CYP3A4 酶代谢，并对该酶有抑制作用，因而可引起 CsA 血药浓度的升高。有文献显示，拉西地平对 CsA 无明显药物相互作用，是最合适的用于 CsA 引起高血压的钙通道阻滞药［12］。本例患儿选择的是硝苯地平，有研究表明，硝苯地平对肾移植术后患者血中 CsA 浓度有很大的影响，它可导致 CsA的清除率降低，患者在使用硝苯地平30 mg·d－1，并根据 CsA 血药浓度调整CsA剂量，1 年后CsA 剂量减少约 0．6 mg·kg－1·d－1［13］。因此临床上应增加 CsA 浓度的检测次数，以免发生CsA中毒。另有文献提示，联合使用 CsA与硝苯地平治疗银屑病，患者存在牙龈增生的不良反应，而本例患儿暂无牙龈增生的情况，可选用硝苯地平临时降压治疗，但需定期观察牙龈情况［14］。若患儿血压仍持续得不到有效控制，临床药师建议可考虑加用其他降压药，如 β 受体阻断药阿替洛尔、ACEI 依那普利、利尿药呋塞米降压治疗，上述 3种药物与 CsA 无药物相互作用，但仍需注意合并使用ACEI 药物需定期监测血钾水平，联合使用利尿药时需定期监测肾功能，避免发生或加重药物性肾损伤。同时有研究表明，CsA 引起的高血压的特点是血压昼夜节律紊乱，失去正常夜间血压下降规律，或者出现夜间血压升高，嘱家长临睡前需监测血压，有血压升高的情况时，可临时加用一次降压药物［15］。

CsA 是临床上治疗再生障碍性贫血的常用药物，高血压是其常见的不良反应，本例患儿在使用 CsA后出现持续的高血压，即使在使用降压药后，血压仍不能恢复正常，临床药师建议可考虑加用其他降压药物，同时需加强降压药物不良反应的监护。临床药师在参与治疗时除应做好药物监护外，更需及时与医生进行沟通，查阅相关文献，提出合理的药学建议，协助医生解决问题，以保证患儿用药安全有效。