匹伐他汀钙前景合成工艺路线

zy19890503

匹伐他汀钙相关合成工艺路线有不少，但是，具有前景的工艺却不多，下面列举了两类最具有市场前景的路线：

第一类：现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本大幅地降低，是目前市场上最具有潜力的工艺路线，大致的合成路线如下：

相关工艺路线说明：

1. A片段作为匹伐他汀钙的母核部分，有多种类型的膦盐，不同公司所用膦盐各不相同，所关注的相关杂质也各不相同；

2. B片段作为匹伐他汀钙的侧链部分，目前一般都是以手性醛为原料（目前市场上已经商品化）。研究B片段起始物料时，所需关注的杂质主要有四个，结构如下：

3. A+B经Step 1反应（一般是在碱性条件下进行WHE反应）得到产物C，相关杂质有：三种E式异构体杂质，四种Z式异构体杂质，脱氟，氧化，环氧化以及光降解等杂质，结构如下：

   

    在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。在Z式异构体杂质中，杂质IIII是有必要研究的。还有脱氟杂质（VIII），烯烃环氧杂质（IX，基因毒性杂质）以及光降解杂质（X，XI）等。

4. 化合物C经step 2反应（一般是在酸性条件下进行脱丙酮叉反应）得到产物D，此步骤一般是在酸性条件下进行的，两个手性碳原子可能会消旋化，也有可能羟基会脱水，羟基被氧化以及光降解杂质等，相关杂质结构如下：

在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。杂质IIII是本体的Z式异构体杂质。还有脱水杂质（V），5-羟基被氧化的杂质（VI），脱氟杂质（VII），氮氧化杂质（VIII，基因毒性）以及光降解杂质（IX，X）等。

5. 化合物D经step 3反应（一般是在碱性条件下进行脱叔丁酯，然后钠盐转钙盐的反应）得到产物E（匹伐他汀钙），相关的API和制剂（稳定性考察实验（酸，碱，氧化，高温，湿度，光照等））杂质有：

第二类：也是现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本也是大幅地降低，是目前市场上较具有潜力的工艺路线，大致的合成路线如下：

相关工艺路线说明：

1. A片段作为匹伐他汀钙的母核部分，目前一般都是以醛为原料。研究A片段起始物料时，相关杂质主要有四个，结构如下：

这些杂质相对简单。

B片段作为匹伐他汀钙的侧链部分，目前一般都是以砜或膦为原料。有多种类型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，相关相关杂质也各不相同；

2. A+B经Step 1反应（一般是在碱性条件下进行WHE反应）得到产物C，相关杂质与路线一大致相同，后面的Step 2和Step 3也与路线一相同，在此不再重复。

截止2021年，经过几年的研发，我公司已在以上工艺路线与杂质研究基础上进一步完善，API已放大至百公斤级别多批，杂质已完善至上百个，如需要API新工艺（可赠送全套杂质），欢迎联系我司商务：程稳，电话/微信：18126518401