6-氨基-1,3,3-,三甲基吲哚啉-2-酮有机中间体五大制备步骤

huangtaoyy

　　6-氨基-1,3,3-,三甲基吲哚啉-2-酮有机中间体五大制备步骤
　　6-氨基-1,3,3-,三甲基吲哚啉-2-酮是一种有机中间体，可由2-溴苯胺为原料，通过五步反应制备得到。
　　步骤一：
　　2-溴-5-硝基苯胺
　　在0℃下向2-溴苯胺(20g，0.117mol)在浓硫酸溶液(120mL)中的溶液中在1.5h内分批加入硝酸钾(11.8g，0.117mol)。混合物在该温度下搅拌0.5h，用氨水(800mL)中和至pH>5。过滤收集黄色沉淀，用水洗涤(300mL×3)，干燥真空，得到2-溴-5-硝基苯胺(25g，100%收率)，黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.62(m，2H)，7.49(dd，J1=2.4Hz，J2=8.4Hz，1H)，4.46(brs，2H)。
　　步骤二：
　　N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺
　　在0℃下在氮气中向甲基丙烯酸(2.0g，23mmol)在N，N-二甲基-乙酰胺(15mL)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(2.77g，23mmol)，混合物在该温度下搅拌0.5h。加入2-溴-5-硝基苯胺(5.0g，23mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(150mL)。过滤收集黄色沉淀，用水洗涤(50mL×3)，干燥真空，得到N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(5.2g，80%收率)，黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.78(s1H)，8.50(s1H)，8.07(m，2H)，6.03(s，1H)，5.69(s，1H)，2.06(s，3H)。
　　步骤三：
　　3，3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮
　　将N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(5.0g，17.6mmol)、二乙氧基钯(II)(79mg，0.35mmol)、四丁基溴化铵(5.7g，17.6mmol)和三乙胺(6.1mL，44mmol)在干N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液在氮气中在80℃下加热1h。加入甲酸钠(1.2g，17.6mmol)，混合物在80℃下搅拌10h。加入水(600mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(400mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-25%乙酸乙酯洗脱)，得到3，3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(2.5g，69%收率)，固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s，1H)，7.87(m，1H)，7.55(m，2H)，1.28(s，6H)。
　　步骤四：
　　1，3，3-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮
　　在室温下向3，3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(1.82g，8.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的棕色悬浮液中加入碳酸钾(1.830g，13.24mmol)，然后滴加硫酸二甲酯(1.054mL，11.03mmol)(纯的)。搅拌24h后，当用TLC检测时反应不完全。加入额外硫酸二甲酯(0.5mL，5.5mmol)，反应搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油，使用硅胶快速柱色谱纯化(用100%二氯甲烷洗脱)，得到产物，黄色固体(1.46g，54%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.98(dd，1H)，7.83(d，J=2.15Hz，1H)，7.66(d，J=8.10Hz，1H)，3.23(s，3H)，1.32(s，6H);Rf=0.50(己烷中的33%乙酸乙酯)。
　　步骤五：
　　6-氨基-1，3，3-三甲基吲哚啉-2-酮

　　1，3，3-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(1.42g，6.45mmol)悬浮在乙酸乙酯(30mL)和甲醇(5mL)中，加入10%炭载钯(0.343g，3.22mmol)。反应混合物在1atm氢气中在30℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌4h。反应混合物用氮气冲洗，通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤。浓缩滤液，得到6-氨基-1，3，3-三甲基吲哚啉-2-酮，淡灰色固体(0.997g，81%收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.83-6.99(m，1H)，6.12-6.27(m，2H)，5.10(s，2H)，3.03(s，3H)，1.17(s，6H);MS(ESI)m/z191.0[M+1]+，以上信息又医药供应平台药智通整理。