2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈是什么以及生产工艺应用

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　　2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈是什么以及生产工艺应用
　　2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈又叫4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺，可由4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺为原料通过两步反应制备得到。2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈可用于制备(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈，该化合物是一种PI3K抑制剂。
　　2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈制备
　　于一100mL圆底烧瓶中，4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(3g，21.0mmol)溶于40mL冰乙酸中，置于冰浴中冷却至低于10℃。往上溶液加入NIS(2.4g，10.6mmol)，反应1小时后再加入NIS(2.4g，10.6mmol)，反应1小时后自然升至室温反应8小时。反应完成后，将反应液倒到冰水中，以EtOAc萃取，有机相依次以5%Na2SO3溶液、10%NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩除去溶剂，得到4.9g固体，即为标题化合物，产率87%，LCMS(ESI):m/z=270(M+H)+。
　　2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈应用
　　2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈可用于制备(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈的方法如下：
　　步骤1. 2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈
　　于一150mL圆底烧瓶中，氮气保护下，加入2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈(4.9g，18.2mmol)，Zn(CN)2(4.3g，36.6mmol)，Pd(PPh3)4(2.1g，1.8mmol)，CuI(1.7g，8.9mmol)和DMF(60mL)，加热到80℃反应16小时。反应完成后，以EtOAc稀释，经硅藻土过滤，滤渣以EtOAc洗涤。所得滤液加H2O，以EtOAc萃取，有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，所得余物柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)=5∶1)得固体1.1g，产率36%。LCMS(ESI):m/z=169(M+H)+。
　　步骤2.(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
　　于25mL圆底烧瓶中，加入(S)-1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺(100mg，0.37mmol)，2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(62mg，0.37mmol)，KF(43mg，0.74mmol)，DIEA(232mg，1.8mmol)，DMSO(5mL)，升温到90℃反应2小时。反应完成后，加H2O稀释，EtOAc萃取，合并有机相，以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩。所得余物柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)=1∶1)得固体102mg，产率68%。LCMS(ESI):m/z=405(M+H)+，以上信息由医药供应平台药智通整理。