一种具有抗癌作用的化合物紫杉醇的化学合成研究

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紫杉醇是一种从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的化合物，具有较高的抗癌活性，然而其提取较为困难，从3~6棵百年生的大树树皮中才能提取1g紫杉醇。而通过化合物定制合成可在一定程度上解决化合物含量少、提取困难等诸多因素的问题，有助于抗肿瘤类药物的研发。近年来，国内外研究人员也在试图通过生物合成、化学合成、微生物提取以及组织和细胞培养，或者寻找类似物等途径来解决紫杉醇的药源短缺问题。

紫杉醇是二萜类化合物，相对分子质量为853.9，熔点213-216℃，具有高度亲脂性，不溶于水。通过先导化合物优化，对紫杉醇的化学结构进行改造修饰，有望能获得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇类似物。紫杉醇的抗癌机制在于，它能够催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和仿制微管解聚的作用。对于迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇“冻结”有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停留在G2期和M期，直至死亡。同时紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素—1（IL-1）、（TNF）-2、（IL）-6、干扰素（IFN）-1，（IFN）-1因子对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。

临床应用表明，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌等有效，尤其对耐常规药物的肿瘤取得了较好的疗效。然而天然红杉和人工红杉紫杉醇的产量极低，难以满足紫杉醇供不应求的难题，人们在紫杉醇的化学合成方面进行了广泛的研究。通过化学合成手段合成药物，可以采用全合成、半合成或者消旋体拆分等方法研制和生产有机药物。美迪西提供化合物定制合成服务，可以为客户的目标分子设计合成路线，并按时按质按量完成化合物的合成并交付，这些化合物包括对照化合物、代谢物、试剂、中间体、分子片段和杂质等。

在20世纪七八十年代，紫杉醇结构上的复杂性吸引了全世界化学家的目光。一时间，从头合成出紫杉醇成了众多化学家们的兴趣点。90年代初期，已经有很多研究小组采用不同的路径合成了紫杉醇，但这些方法动辄要几十步、过程复杂且反应条件苛刻，而且合成所需的试剂非常昂贵，合成的总体收率也非常低。所以，紫杉醇的全合成虽然能代表合成技术的成就，但并不适合于工业化生产。目前已经报道了5条紫杉醇化学全合成的路线，即1994年初由Holton等和Nicolaou等研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky等研究路线及1997年Wender研究组和Mukaiyama研究组的两条路线。

真正让紫杉醇化学合成进入工业化生产的方法是半合成途径。半化学合成是指从可再生红豆杉中提取无活性的紫衫烷二萜类成分，如紫杉醇类似物，或者前体物如10-去乙酞巴卡亭Ⅲ（10-DAB）和巴卡亭Ⅲ等为原料，以此为前体物质，经过某些化学反应，将其转化为紫杉醇。红豆杉中10-DAB的含量约等于紫杉醇的3倍左右，并且在树叶中含量相对较高，通过提取它作为前体半化学合成方法生产紫杉醇是一种有效的紫杉醇供应途径，也是目前国际制药公司普遍采用的生产紫杉醇方法。

1981年，法国科学家Pierre Potier，从英国紫杉的叶子中分离得到了一种叫做10-DAB的物质，它跟紫杉醇的结构非常相似，只是缺少一些侧链基团。而且，10-DAB在英国紫杉叶片中的含量比较高，叶子还可以再生，不会对紫杉树造成大的影响。后来Potier考虑采用10-DAB作为底物合成紫杉醇，带着他的团队经过多年的努力，终于在1988年的《美国化学会杂志》上公布了采用10-DAB合成紫杉醇的方法，这种方法的总产率超过了50%！

1991年，百时美施贵宝（BMS）与NCI达成合作协议，由BMS负责紫杉醇的商业化生产，BMS采用的就是从10-DAB合成紫杉醇的半合成方法。1991年，百时美施贵宝（BMS）与NCI达成合作协议，由BMS负责紫杉醇的商业化生产，BMS采用的就是从10-DAB合成紫杉醇的半合成方法。

半化学合成紫杉醇能够在一定程度上缓解紫杉醇资源短缺的问题，而且有利于通过侧链的可变性获得更高活性的紫杉醇衍生物。然而半合成法还是难以摆脱对红豆杉的原料依赖，与直接提取紫杉醇的方法在本质上没有区别，仍然需要消耗大量的有机试剂以及红豆杉树木来获得半合成前体物质，制约了半合成的推广应用。

随着紫杉醇及其相关化合物的大量合成技术的发展，将会在一定程度上缓解紫杉醇供应紧张的局面，同时也保护了红豆杉物种，维持了生态平衡，具有重大的社会和经济意义。

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期待全合成的实用化。