原料药工艺研发与控制 QBD与质量风险管理

梦—依然

原料药工艺研发与控制 QBD与质量风险管理
来源：CROU制药在线


　　1 制造工艺开发


　　1.1 原料药制造工艺开发的目的：


　　1.1.1 建立一个能够持续生产出符合预期质量原料药的商业制造工艺。


　　1.1.2 关键


　　Ø 持续：稳定、可控


　　Ø 预期质量：安全、有效


　　Ø 商业化：规模


　　1.2 传统方式


　　1.2.1 与原料药有关的潜在关键质量属性确立一个合适的制造工艺


　　1.2.2 确立一个合适的制造工艺


　　1.2.3 确立一个控制策略


　　1.3 加强方式QBD


　　1.3.1 评估理解和细化生产工艺


　　Ø 辨识物料属性和工艺参数


　　Ø 确定物料属性及工艺参数与CQA的关系


　　1.3.2 结合质量风险管理建立更优的控制策略，如设计空间的建议


　　2 什么是QBD


　　2.1 Quality by Design (QbD): ICH Q8的定义：


　　A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.


　　质量源于设计，是一种系统的研发方法，其以预先设定目标为起始，基于可靠的科学和质量风险管理，强调对产品和生产过程的理解，及对工艺的控制。

　　3 什么是QBD系统


　　(1)确定目标产品的特性，制定产品的关键质量属性。


　　(2)设计满足产品CQA的物料和工艺流程。


　　(3)持续监控和更新工艺确保稳定的质量。


　　(4)确定和控制物料及工艺中变异的来源。


　　(5)了解物料属性和工艺参数对产品CQA的影响。


　　4 QBD的关键要素

　　5 QBD-KEY ELEMENTS关键要素


　　6 目标产品质量概况


　　QTPP(Quality Target Product Profile)

　　6.1 对于API来说，QTPP一般为关注以下几点：


　　6.1.1 与API 化学性质相关


　　Ø 杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂


　　Ø 大于定量限的杂质，不能高于原研


　　6.1.2 其他：符合既定药典或者ICH要求


　　6.1.3 含量：98.0~102.0%


　　6.1.4 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等。


　　7 建立目标产品质量概况的基础


　　7.1 原料药的合成目的：


　　为制剂提供质量稳定的原料药，以使其能生产出符合预期质量要求的制剂产品。


　　7.2 ICH (Q11):


　　确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性(例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择)。


　　8 关键质量属性-概念


　　关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或特征，在某个合适 的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。

　　9 关键质量属性 –如何定义原料药关键质量属性


　　9.1如何定义原料药关键质量属性：

　　17.2 QBD理念贯穿于工艺开发全过程


　　工艺设计阶段


　　• 明确目标分子的质量要求


　　• 设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量


　　• 选择合适的起始原料


　　• 减少对环境污染，降低生产成本


　　工艺确认阶段


　　• 明确关键工艺步骤和关键工艺参数


　　• 进行多变量分析，进行平行正交试验


　　• 确定参数可控制范围


　　• 建立物料及产品质量标准


　　工艺验证阶段


　　• 明确规模相关参数


　　• 进行规模放大试验，确定参数范围


　　17.2.1 工艺设计阶段


　　(1)明确目标分子的质量概况(终产品的质量控制目标)：


　　纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。


　　设定依据：


　　Ø 已上市同(类)产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验


　　Ø 根据制剂(最终上市的是制剂)质量控制要求，加强原料药质量控制

　　(2)工艺路线的设计和选择：


　　Ø 原料和试剂的有效来源


　　Ø 合成步骤的最少化


　　与产品的质量密切相关


　　Ø 可能工艺相关杂质分析(原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂;通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质)


　　Ø 试剂及中间体的遗传毒性分析(FDA及欧盟相关指导原则，遗传毒性杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂质严格很多，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生)


　　Ø 劳动防护及环境污染


　　Ø 手性中心的合理引入


　　Ø 收率和成本的最优化


　　17.2.2 工艺确认阶段


　　确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数


　　风险分析：进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键工艺参数，并确定参数之间的相关性。


　　试验设计：进行多变量分析，确定设计空间或已证明的可接受范围。


　　控制策略：确定关键步骤、区分关键工艺参数(CPP)、重要工艺参数(KPP)和非关键工艺参数(NCPP);确定相关参数的控制范围。


　　17.2.3 工艺验证阶段


　　从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级放大过程中，根据放大效应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。

　　17.2.4 QBD在工艺放大和验证中的优势


　　Ø 工艺参数与产品质量的相关性明确，可使关键工艺参数始终控制在可接受的范围内，提高产品质量合格的必然性，尽可能减少不合格产品的产生率。


　　Ø 根据参数相关性的分析，使工艺验证的目标性更加明确，减少大规模工艺验证的次数，得到理想结果。


　　Ø 可利用国外先进的软件和模型，对关键参数的变化进行预测，指导工艺放大研究，减少从试验室规模到商业化规模之间的逐级放大的次数，加快开发进程。


　　18 推行QBD的益处


　　1. 好的产品设计将减少生产过程中的问题


　　2. 减少上市后的变更需要递交补充申请的数量—依靠过程和风险的理解和风险缓减


　　3. 有助于在不需监管部门审查的情况下应用高新技术来促进生产


　　4. 有助于减少整体制造成本—减少浪费


　　5. 有助于持续性地提高或改进产品和生产工艺


　　6. 有助于更好地了解原料药和辅料对生产的影响


　　19 QBD的益处