潜在肝毒性中药的成分研究进展

断了红尘

潜在肝毒性中药的成分研究进展


来源：大品种联盟

　　潜在肝毒性中药的成分研究进展

　　吴豪 1, 2，钟荣玲3，夏智3，

　　黄厚才3，仲青香1，封亮1，

　　宋捷1通信作者，贾晓斌1, 2通信作者

　　(1. 江苏省中医药研究院 国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏 南京210028;2. 安徽中医药大学 药学院，安徽 合肥 230038 ;3. 江苏省中医药研究院 实验动物中心，江苏 南京 210028)


　　肝脏作为药物代谢的重要器官，大多数药物进入体内后，都会经肝脏代谢然后被机体吸收。因此肝脏是体内由药源性导致损伤的主要靶器官之一，比较容易受到药物的损害。而中草药是由各种成分组成的，中药的一些有效成分在发挥药物功效的同时，这些成分或该配伍中的其他成分对肝脏会有一定的损害甚至产生毒性。本文主要从易导致潜在肝毒性的成分如萜类，生物碱类，蒽醌类以及挥发油类成分分别阐述其毒性机制，并例举其中潜在肝毒性中药以及一些中药肝损伤的临床分型。希望可以明确潜在肝毒性的确切成分和毒性机制，指导临床安全用药。


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　　中药肝损伤的临床分型


　　1.1 根据发病机制分型


　　中药肝损伤(HILI)根据发病机制主要可以分为固有型肝损伤(intrinsic liver injury )和特异质型肝损伤(idiosyncratic liver injury)。


　　1.1.1 固有型肝损伤


　　固有型HILI的损伤程度一般与用药剂量成正比，具有一定的可预测性。潜伏期比较短，个体之间的查一下较小。通常是指药物或者其代谢产物直接损害肝脏，只有服用药物达到一定的剂量时才可以造成损伤。并在导致肝损伤的同时也伴随着其他一些脏器的损伤，例如服用朱砂安神丸的大鼠在出现急性肝毒性的同时也伴随着急性肾毒性的发生。


　　1.1.2 特异质型肝损伤


　　特异质型HILI一般与药物剂量无关，而与个体特异质相关。特异质型是指只对少数特异质机体产生肝毒性，而对正常非特异质机体不产生明显的影响。例如在文中提到的何首乌只有在联合注射LPS时才显示出较为明显的肝毒性。特异型肝损伤的产生机制比较复杂，现阶段认为的主要机制包括炎症应激假说，活体中间代谢产物假说和线粒体失调假说等。特异质肝损伤不仅与人的体质相关，而且还与药物，环境都有密切的关系，而且中药还具有不等同于西药的多组分，多靶点的特点。因此研究起来较为复杂，因此在研究中药的潜在肝毒性时应综合考虑多种因素的作用，保障中药用药的安全。


　　1.2 根据损伤靶细胞类型分类


　　根据由中华中医药学会标准由2016年4月1日实施的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》中，将HILI根据损伤靶细胞可分为肝细胞损伤型(liver cell damage)，胆汁淤积型(cholestasis)，混合型(mixed)和肝血管损伤型(hepatic vascular injury)。


　　1.2.1 肝细胞损伤型


　　肝细胞损伤型划分的标准为：谷丙转氨酶(ALT)≥3×ULN(正常值上限)，而且R≥5，R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。这种类型肝损伤主要特征是体内谷丙转氨酶的升高。转氨酶主要分布于肝细胞内。肝细胞出现损伤或坏死时，肝细胞完整性被破坏，转氨酶被释放入血。由此引起血浆中相应含量上升，因此血浆中转氨酶的升高反映了肝细胞膜破坏程度。这类肝损伤在临床上较为常见，有研究人员统计了2011年1月—2012年11月在解放军三〇二医院进行肝组织病理学检查的DILI住院患者的肝损伤指标进行统计分析发现肝细胞损伤型占到了81.25%。


　　1.2.2 胆汁淤积型


　　胆汁淤积型肝损伤的划分标准为：碱性磷酸酶(ALP)≥2×ULN，而且R≤2。这种类型的肝损伤的主要特征是血清内的ALP含量升高。主要原因是肝细胞分泌胆汁的功能受到药物或者代谢产物的影响，胆汁的正常形成发生障碍。或者毛细胆管内的胆汁流动减缓以及药物引起免疫反应所导致的小叶间胆管损伤，则会造成药物诱导的胆汁淤积型肝损伤。胆汁淤积型肝损伤的肝细胞受损会导致ALP过度进入血液，如果胆汁排泄障碍，反流入血，引起血清中的碱性磷酸酶偏高。


　　1.2.3 混合型


　　混合型肝损伤的划分标准为：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2


　　1.2.4 肝血管损伤型


　　肝血管损伤型肝损伤主要损伤靶细胞为肝窦，肝静脉和门静脉的内皮细胞。其临床分型主要有肝窦阻塞综合征/肝小静脉鼻塞病(SOS/VOD)，紫癜性肝病(PH)等。其中下文介绍的吡咯烷生物碱的草药会引起肝血管损伤型的肝损伤。


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　　导致肝损伤的主要中药成分


　　2.1含萜类化合物潜在肝毒性的中药


　　2.1.1 含二萜类化合物的中药


　　2.1.1.1雷公藤 雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.又名黄藤、断肠草，系卫矛科雷公藤属植物。从别名中可以发现雷公藤具有相当大的毒性。研究表明，雷公藤所含的生物碱、二萜类、三萜类及苷类均有一定的毒性，但二萜类成分毒性最大，其主要成分雷公藤甲素属于一种二萜内酯。在雷公藤甲素作用体外于体外的试验中可以发现雷公藤甲素可以明显的降低人体肝脏细胞L02的活性，抑制人体肝细胞生长，促进肝细胞的凋亡。有关雷公藤诱导细胞肝毒性的说法很多，暂时也没有统一的结论。但现阶段比较有说服力的机制包括诱导线粒体损伤和鞘氨醇代谢调控机制。Yao等发现雷公藤是通过使线粒体凋亡的途径诱导细胞死亡，具体机制是雷公藤甲素细胞促进凋亡蛋白的释放和降低抗蛋白水平而促进细胞凋亡，细胞在凋亡过程中伴随着损坏线粒体膜导致迅速崩溃的电化学梯度进一步诱导细胞损伤。还有研究显示雷公藤可以直接导致线粒体肿胀并且损伤线粒体功能，例如使线粒体膜去极化并且使线粒体运转孔开放，导致线粒体氧化应激性增强。以上研究表明线粒体功能障碍可能是雷公藤甲素导致肝损伤的一个重要因素。雷公藤甲素是雷公藤中的活性成分，现阶段报道关于其肝毒性的报道很多，Ling等发现雷公藤甲素导致肝毒性和一种糖蛋白有关，研究发现如果该糖蛋白的表达受到某种阻碍或者干扰，那么肝脏的雷公藤甲素含量会升高，表现为血液中的ALT和AST的浓度增大。临床上使用雷公藤时，需要密切观察体内该糖蛋白的浓度从而达到安全用药的目的。有研究显示灌胃雷公藤的小鼠血清中谷胱甘肽与氧化谷光氨肽的比例下降，这推测雷公藤在诱导肝损伤时在体内发生了氧化应激反应。另一种关于鞘氨醇代谢异常的说法也有一定的进展。有研究在分析雷公藤毒性时涉及到鞘氨醇代谢变化的一些酶中，结果显示雷公藤甲素对其中一种酶含量的影响很大。Liu等发现与普通肝细胞相比，受损伤的肝毒性细胞中鞘氨醇的含量更高。雷公藤甲素会影响细胞中鞘氨醇的表达，而鞘脂类物质与肝脏的代谢密切相关，这也是雷公藤甲素引起肝损伤的一种说法。此外还有研究表明酶P450如果失活或受损，雷公藤所导致的肝损伤会更加严重，这提示酶P450在雷公藤所导致的肝损伤中具有一定的保护作用。此外糖蛋白对于由雷公藤甲素所导致的肝损伤具有一定的减缓作用。


　　2.1.1.2 黄药子 黄药子是薯蓣科植物黄独Dioscorea bulbifera L.的块茎，具有清热解毒、凉血降火等功效。但由于其具有一定的肝肾毒性从而限制了黄药子的临床应用。临床上出现过每天服用黄药子15 g，连续6 d出现高热，并确诊为药物性肝炎。研究发现大鼠按350 mg·kg-1的量灌胃黄药子的醇提物出现ALP, ALT, AST和TB增高的状况。有研究讨论其机制可能与肝脏氧化应激损伤相关，并且发现其主要成分黄独素B为黄药子中的一类二萜内酯类成分。牛成伟等通过黄药子的急性毒性实验发现，一次灌胃黄独素B达200 mg·kg-1，发现肝脏中血红素加氧酶的表达显著升高，此试验也证明黄药子中萜类成分导致肝毒性的机制是氧化应激损伤。


　　2.1.2 含三萜类化合物的中药


　　2.1.2.1川楝子 川楝子是楝科Meliaceae植物川楝Melia toosendan Sieb. et Zucc.的干燥成熟果实，川楝子的毒性被认可了很长时间，是一种传统的毒性中药。其主要活性成分川楝子素具有一定的毒性，川楝子素是一类呋喃三萜。唐大轩等在研究川楝子毒性时发现川楝子对大鼠的肝脏，肾脏和大脑均有一定的危害，对肝脏的损伤表现在AST，ALT含量的升高。而且大鼠体内的AST和ALT与给药呈时量关系。有研究显示川楝子诱发的肝毒性的机制与氧化应激和炎症反应有一定的关系。现又有实验探究了川楝子中引起肝毒性的具体成分，其对川楝子进行了组分研究。实验通过对从川楝子中提取的23个成分对正常人体肝细胞进行体外培养，以肝细胞存活率低于20%为指标。结果发现meliaesnin B，trichilinin D，1-O-tigloy-1-O-debenzoylohchinal这3种组分对体外培养的肝癌细胞具有量-毒关系，并且利用HepG2细胞进行毒性实验，结果发现以上3种化合物对培养48 h的HepG2细胞的IC50分别为(48.94±3.81)，(8.80±0.49)，(75.42±7.66)μmol·L-1，提示这3种成分是川楝子导致肝毒性的原因所在。此外还有实验用MTT法也发现meliaesnin B具有一定的细胞毒作用。这也为上面的组分所导致的毒性提供了一定的依据。


　　2.1.2.2 柴胡 柴胡是伞形科植物柴胡Bupleurum chinenseDC.或狭叶柴胡B. scorzonerifolium Willd的干燥根。柴胡中成分较为复杂，其中包括皂苷、黄酮、挥发油、有机酸、多糖类等。柴胡药理作用广泛，具有解热镇痛、抗炎、抗氧化之功效。然而，随着柴胡的广泛使用，临床上关于柴胡的副作用报道越来越多。并且发现柴胡的主要毒性成分为皂苷，毒性作用靶器官为肝脏，因此把柴胡归结为一种具有潜在肝毒性的中药。并且山东省中医药研究院的黄蓉老师课题组很详尽的阐述柴胡的毒性机制。该课题组对大鼠灌胃柴胡总皂苷粗品，结果发现大鼠在7 d之后血清中ALT，AST明显升高，在15 d后肝毒性明显甚至发生死亡。为了进一步详尽验证柴胡的肝毒性，该课题组在前期工作的成果下探讨了柴胡引起大鼠肝毒性的可能机制。通过对大鼠进行长期，大量的柴胡总皂苷粗品的灌胃。生化检测发现大鼠在转氨酶含量增高和肝体比值增大的同时，柴胡总皂苷还导致了血中总巯基含量的降低;肝脏和血液内GSH含量以及MDA水平增加以及SOD，GSH-Px活性的下降，并且剂量为10，5.0，2.5 g·kg-1的水提组分和醇提组分灌胃30 d后都会出现以上的情况。


　　2.2 含生物碱类潜在肝毒性的中药


　　2.2.1含吡咯里西啶生物碱类中药


　　2.2. 1.1紫菀 紫菀又名青菀、紫倩，系菊科紫菀 Aster tataricus L.f.的干燥根及根茎，具有止咳祛痰、润肺下气之功效，临床上主要用于风寒咳嗽、气喘等。研究表明紫菀含有多种具有肝毒性的生物碱，主要为吡咯里西啶，其主要成分为clivorine(山冈橐吾碱)，且clivorine是紫菀水提物中的主要成分。程敏等研究发现单次灌胃紫菀水提物大鼠体内的GSH水平显著下降，按10 g·kg-1的灌胃量多次灌胃紫菀水提物大鼠体内的ALT和AST升高。此外有临床研究曾报道1例出生3个月的婴儿每天误饮含有Adenostyles alliariae的紫菀长达15个月后发生了较为严重的腹水和门静脉高压。


　　2.2.1.2 菊三七 菊三七Gynura segetum (Lour.) Merr是菊科土三七属植物，临床上用来治疗骨关节疾病，止痛，散瘀等。文献报道利用超高效液相-质谱的方法从误服含吡咯里西啶的菊三七的病人血液中检测到吡咯里西啶的代谢产物。而吡咯里西啶类化合物进入体内不会直接产生毒性，其毒性物质是其代谢后的产物。并且临床上发现了数例由菊三七导致肝小静脉闭塞的案例。且查阅国内文献发现导致肝小静脉闭塞主要集中在服用含有吡咯烷类生物碱的中草药。


　　2.2.1.3 千里光 千里光Senecio scandens Buch-Ham是我国一种传统中药，该中药中含有多种吡咯里西啶类生物碱，临床发现其具有明显的肝毒性。且千里光毒性比较严重，有文献记载在1920年到1995年在南非，美国，西班牙等9个国家发生过14次千里光属植物中毒事件，并且7次出现死亡情况。有研究从千里光总碱中分离得到jacobine, jacoline, senecicannabine和jaconine 4种吡咯里西啶类生物碱。并且有文献报道jacoline和jacobine对肝脏具有不同程度的损伤情况。千里光碱是一种12元大环内酯1,2—不饱和吡咯里西啶生物碱，其肝毒性不仅在体外实验中得到证实，熊爱珍等通过对口服千里光碱的大鼠胆汁，尿液和粪便中的代谢产物进行研究，发现其中一种代谢产物dehydroretronecine是其致毒中间体，与蛋白质和DNA结合后将造成不可逆的损伤。


　　2.2.1.4 款冬花 款冬花是菊科植物款冬Tussilago farfara L.的干燥花蕾，是一种常用中药。临床上主要用于治疗支气管炎和哮喘。对款冬花的成分进行研究发现，款冬花的主要成分为萜类、黄酮、生物碱。其中生物碱中的吡咯里西啶类成分具有一定的肝毒性。吡咯里西啶类生物碱按照结构可分为饱和型和不饱和型，其中不饱和型吡咯里西啶类生物碱肝毒性较强，为了探究款冬花对小鼠的肝毒性，回连强等用一定浓度的款冬花水煎液对小鼠进行灌胃，并且用一定浓度的款冬花水煎液和款冬花总生物碱与肝切片分别共同培养。结果发现灌胃的小鼠肝脏系数明显增加;而且在肝切片组实验中，水煎液组能够引起ALT漏出率的明显增高，总生物碱组可以引起LDH，ALT甚至GGT漏出率的显著升高。这一实验说明款冬花对肝脏在体内外均显示出一定的肝毒性。对于款冬花引起肝毒性的机制有待进一步探究。


　　2.3 含蒽醌类肝毒性的中药


　　2.3.1 何首乌 何首乌又名多花蓼、紫乌藤，系蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb的干燥块根。何首乌在临床上有广泛的应用，其主要成分包括含有蒽醌类、磷脂类、二苯乙烯苷类。何首乌的肝毒性在临床上发生较为普遍，解放军第三〇二医院统计了从2009年1月到2014年1月曾服用何首乌而导致的药物性肝损伤(DILI)，共计158名患者。其中有66例为仅使用何首乌极其制剂而导致的DILI，占到该医院那段时间内由中药所导致肝损伤的10%以上。并且根据临床分型其中61例为肝细胞损伤型，4例为混合型，仅1例为胆汁淤积型。并且现阶段认为何首乌导致肝毒性的物质是其中的蒽醌类成分。何首乌在临床上的肝毒性虽然比较常见，但其影响因素较多。不仅包括配伍，炮制和服药方式等，而且何首乌的肝毒性还具有一定的特质性。肖小河研究组从特异质肝毒性出发，在实验研究中发现了何首乌的内毒素肝损伤模型。李春雨等从内毒素特异质肝损伤模型出发，探讨了何首乌对大鼠肝脏的损伤作用。实验用50%的乙醇提取物单独灌胃的同时设置了联合无毒剂量的脂多糖(LPS)。研究发现单独灌胃18.9，37.8，75.6 g·kg-1的何首乌和单独尾静脉注射无毒剂量的LPS对大鼠生化指标变化，并且肝脏切片也未见明显病理学改变;然而，用上述剂量的LPS配伍上述剂量的何首乌结果发现大鼠体内的ALT，AST显著升高(均P<0.01)，并且肝脏切片可见一系列的肝细胞肿胀坏死，降低何首乌的给药量，使用临床剂量的2倍和4倍联合无毒剂量的LPS仍可见大鼠体内的ALT和AST的升高。结论证明单次灌胃剂量为75.6 g·kg-1的何首乌无明显肝损伤，而单次灌胃剂量为1.08 g·kg-1的何首乌联合无毒剂量的LPS即导致了大鼠的肝功能损伤。此试验可以看出LPS可以显著增强何首乌对实验动物的肝损伤。该课题组为了比较生首乌和制首乌的毒性大小，使用无毒剂量的LPS制备特异质模型大鼠。结果发现在该特异质模型上，生首乌在1.08 g·kg-1的剂量(相当于生首乌6 g·d-1临床剂量的2倍)时可造成大鼠的肝功能损伤，而制首乌在8.64 g·kg-1的剂量(相当于制首乌12 g·d-1临床剂量的8倍)时对实验大鼠肝功能造成损伤。此实验可以看出在内毒素特异质模型上，炮制可降低何首乌的肝毒性。


　　2.3.2 大黄 大黄与何首乌一样属于蓼科植物，来源于掌叶大黄 Rheum palmatum L.药用大黄R. officinale Baill.或者唐古特大黄R. tanguticum Maxim.ex Balf的干燥根及根茎，具有清湿热、泻火、祛瘀解毒功效。但有部分研究表明大黄中的蒽醌类和鞣质类具有一定的肝毒性。大黄对小鼠的肝毒性体现在血清中转氨酶的变化，研究发现小鼠体内的丙氨酸转氨酶(ALT)和谷氨酰基转移酶(γ-GT)随着大黄给药浓度的增加有升高的趋势。有研究使用不同年龄的大鼠服用大黄进行观察，结果发现幼年大鼠服用不同浓度的大黄总提物一段时间后均无死亡病例，而老年大鼠服用较高3个剂量组的动物出现死亡的情况，并且死亡率达到23.3%，并且大黄导致的肝损伤仅能在老年大鼠身上观察到，而且伴随着白介素的升高，可以推测出大黄诱导肝毒性的机制可能是白介素诱导炎症反应而发生的。由田等通过过量大黄对小鼠的肝脏细胞作用发现小鼠在发生肝毒性的同时体内的肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量增高，而TNF-α是导致肝病变的一个主要因素。大黄导致体内TNF-α含量增高的机制是大黄的致泻作用导致胃肠粘膜的破坏，肠道内毒素和细菌进入血液激活枯否细胞，该细胞分泌TNF-α。因此如果临床上有需要大量使用大黄的案例可以考虑阻断TNF-α的传导作用。这对减少其临床肝毒性具有一定的借鉴意义。虽然有研究表明大黄会导致一定的肝毒性。但有些研究表明，大黄可以对由CCl4诱导的肝损伤具有保护性作用。CCl4诱导肝损伤的机制是CCl4产生三氯甲基自由基(•CCl3)而导致对肝脏的损伤，因此推测大黄在治疗肝损伤的机制与其抗氧化作用具有密切的关系。大黄对于人体肝脏的疗效犹如一把双刃剑，使用的恰当可以具有减毒的作用，使用不当会导致肝毒性。


　　2.4 含挥发油类潜在肝毒性的中药


　　2.4.1 吴茱萸挥发油类 吴茱萸又名茶辣、漆辣子，系芸香科吴茱萸Euodia rutaecarpa近干燥的果实，用于治疗肝胃虚寒，也可以作为蛔虫药。近年来发现吴茱萸挥发油成分对肝脏有损害作用，并且在临床上曾出现过病人过量服用吴茱萸而致死的报道。吴茱萸的动物毒性实验进展的比较详尽，有实验分别用10倍临床量，5倍临床量和临床量的吴茱萸挥发油灌胃大鼠35 d，结果发现高中低浓度的吴茱萸挥发油对大鼠肝脏均有一定危害。表现为AST和ALT值升高。其中高剂量组在停药20 d后肝损伤仍不可逆，而且通过HE染色切片可以看出高中低剂量的大鼠肝细胞呈现水样变，肝脏间质充血部分细胞水肿，并且其他脏器未见明显异常。为了探究吴茱萸损害肝脏的机理，有学者采用多肽芯片技术找出与吴茱萸挥发油损害肝脏的信号分子，结果发现小鼠肝脏中Erk, CDK8,CK1e蛋白表达上调而且伴随着stat3,Src蛋白表达下降。其中Erk蛋白会促进脂肪性肝损伤，CDK8被认为一种癌蛋白，其失调和癌症存在一定的相关性。Stat3不仅可以抵抗外来细胞侵袭，而且参与部分基因转录调节，是信号通路的调控基因。由此可以看出吴茱萸挥发油对肝脏产生肝毒性与肝细胞内一系列蛋白信号分子的变化有一定关系。还有研究发现水提物的吴茱萸对大鼠的线粒体造成氧化性损伤，导致线粒体肿胀，空泡变性，导致线粒体电位降低和线粒体渗透行转变。而线粒体是产生ATP的场所，最后导致ATP耗竭，细胞色素C释放，触发细胞死亡信号通路。这也是吴茱萸诱发肝毒性的一个机制。


　　2.4.2艾叶挥发油类 艾叶为菊科植物艾的干燥叶，具有祛寒止痛的功效。近年来，随着艾叶在临床的使用日益广泛，其不良反应报道日益增多。在《中国药典》2015年版记载中，艾叶“有小毒”。同时对于艾叶的毒性研究也受到重视。有研究发现，服用艾叶挥发油剂量为(0.13~0.25)mL·kg-1的小鼠第1天ALT和AST即明显升高，给药后第3天肝毒性明显，在给药7 d后，血清中ALT, AST, AKP和TBI升高，ALB降低并且伴有肝体比值增高，该试验对比艾叶水提物和醇提物的急性毒性，发现艾叶中挥发油成分对大鼠的肝脏影响最大。有实验为了探究艾叶导致肝毒性的具体成分，刘红杰等用水蒸气蒸馏法，超临界CO2萃取法，石油醚超声提取法和石油醚微波提取法制备艾叶挥发油用于小鼠灌胃，结果发现用水蒸气蒸馏法制备的艾叶挥发油对小鼠的肝损伤最大，表现为在光镜下可以明显的看到肝细胞坏死，水肿，同时血清中AST和ALT显著升高。通过测试发现使用水蒸气蒸馏法提取的艾叶挥发油中小萜类物质较多，而小萜类物质又是构成挥发油的重要组成部分。有关艾叶挥发油导致肝毒性的机理说法不一，有研究表明其机制与艾叶挥发油成分发挥药效过程中伴随着与氧化损伤的副作用相关。另外有实验在研究艾叶挥发油的肝毒性机制时发现给药小鼠体内的血和肝组织中一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)含量升高，并且谷胱甘肽(GSH)含量下降，因此推测艾叶挥发油中的毒性成分引起了肝脏的氧化应激。


　　2.4.3 薄荷挥发油 薄荷是唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq.地上干燥的部分，在我国是一种较为普遍的中药，其应用比较广泛，具有疏散风热、清利头目、利咽、透疹、疏肝行气等功效。薄荷的成分包括挥发油、黄酮、氨基酸类等，其中挥发油是其主要成分。薄荷挥发油在发挥药效的同时，其毒性也被人们所认识。有人曾用薄荷挥发油和薄荷水提成分对小鼠单次给药。其中薄荷挥发油剂量在0.2~0.5 mL·kg-1，水提组分剂量在3.0~64.0 g·kg-1的情况下，结果发现小鼠血清中ALT，AST升高，并且随着剂量的增大而逐渐升高。薄荷挥发油部分的肝毒性可见一斑。其同时肝组织明显肿大，肝指数增大。其单次给药就呈现出一定的急性肝毒性。为了探究薄荷引起肝毒性的机制，不同课题组都展开了一系列的研究。有学者发现薄荷油在使小鼠血清转氨酶升高的同时。小鼠肝组织内的SOD含量降低而MDA含量升高，这2项指标都是反映肝脏内氧化程度。因此可见薄荷油损伤肝细胞机制与过氧化性有一定关系，此外Khojasteh等的研究也证实了这一机制。但还有实验发现口服薄荷油大鼠的血清中TNF-α和IL-6值升高，肝组织中NF-κB，ICAM-1蛋白表达增强。因此推断发生炎症反应也是薄荷油致肝毒性的机制之一。因此薄荷油导致机体潜在肝毒性的机制比较复杂，暂时还没有一个绝对的明确机制。


　　2.4.4 细辛挥发油 细辛又名小辛、细草，属于马兜铃科植物的干燥全草，是临床常用中药，其药理作用广泛，具有散寒止痛、宣通开窍、温肺化饮等功效。但关于细辛的毒性在临床上早有认识。自古以来就有“细辛不过钱”之说，另外细辛反藜芦也是中药“十八反”内容之一，可见细辛的毒性早已为人所知。而且细辛的药性和毒性均来自挥发油成分，经过进一步的探究发现挥发油中的黄樟醚为其主要毒性成分。有研究通过黄樟醚对大鼠灌胃进行研究，结果发现黄樟醚对大鼠的半数致死量仅仅为1 950 mg·kg-1，给动物喂食0.5%的黄樟醚后会形成明显的肝肿瘤。由此看来细辛的潜在肝毒性可见一斑。并且通过其他实验也一致证明细辛的药效和毒性成分均来自其挥发油成分。因此，细辛的药效成分在扮演药效功能的同时也有一定的副作用，使用时应当注意其临床使用窗，不宜过量服用。


　　引起潜在肝毒性的中药成分还包括重金属类和毒蛋白类成分，由于这类中药的毒性研究较少，下面笔者以表格的形式给出，详见表1。

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　　展望


　　中药产生毒副作用的因素众多，其中重要的原因是由于中药的成分比较复杂。本文通过中药内的不同成分入手，探讨由中药具体成分所导致的肝损伤，并且讨论了其可能性的机制。然而由于中药在发挥药效的时候是通过多靶点，多层次，多途径地整体和系统的调控生物网络病理改变，因此中药带来的副作用的机制也极其复杂。例如文中提到的雷公藤导致机体潜在肝毒性的可能性机制包括氧化应激反应，诱导线粒体凋亡和鞘氨醇代谢调控机制等。不仅如此，在何首乌导致潜在肝毒性的事例中论述到单次灌胃剂量为75.6 g·kg-1的何首乌无明显肝损伤，而单次灌胃剂量为1.08 g·kg-1的何首乌联合无毒剂量的LPS即导致了大鼠的肝功能损伤。可见内毒素对何首乌产生潜在肝毒性有一定的协同作用。何首乌在临床常用剂量仅对少部分易感患者发生肝损伤，具有显著的特异质属性。这也为研究其他中药的毒副作用有一定的借鉴作用。此外，上文中还可以看出何首乌在经过一定的炮制后毒性会减弱。因此药物经过一定的炮制也有助于降低毒性。最后，中药在使用时遵循医嘱。中草药的使用应以中医理论为指导，根据辩证论治选择组方。合理配伍也可以达到安全使用中药的目的。反之，则会加重肝损伤的风险。综上所述，探讨中药的潜在肝毒性比较复杂，中药的多成分是其中的一项原因。因此在讨论中药的毒性是有必要从其中的具体成分入手详细探讨。此外从何首乌肝毒性的事例中可以看出部分中药的肝毒性还具有一定的特异性。因此在讨论中药毒副作用的时候也需要全方位的讨论。中药是我国医药中的瑰宝，在历史的长河中依然流传至今就说明它们在治疗疾病中发挥了重要的作用。所以彻底地，详尽地，多方位地阐述中药的毒副作用对中药的进一步发展具有很好的促进作用，并且通过“临床-实验室-临床”的研究路径有也有助于中药健康地长期发展。


　　(本文来源于《中国中药杂志》 , 2016 , 41 (17)。中药大品种联盟(BBTCML)获授权编校发布。编辑：远志。)