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增强水溶性差的阿托伐他汀的溶解度和生物利用度：体外、离体和体内研究


作者：王秋玉  
来源：研如玉


难溶于水的药物与之药物吸收缓慢相关，最终导致不充分和可变的生物等效性[1]。药物通过它们的溶解度和渗透性特征进行分类。生物药剂学分类系统（BCS）分成四类药物：I类，II类，III类和IV类。属于BCS II类的药物难溶于水，具有高渗透性[2,3]，因此这是通过直接提高溶解度增加生物利用度的理想候选者。阿托伐他汀（ATR）是BCS类II药。作为降血脂合成剂，它是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG CoA）的抑制剂，催化HMG CoA转化为甲羟戊酸盐，在胆固醇生物合成途径中是一种早期的限速步骤[4]。化学上它是（3R，5R）-7- [2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯基氨基甲酰基）-5-（丙-2-基）-1H-吡咯-1-基] -3,5-二羟基庚酸。它不溶于pH值小于4的水溶液；极微溶于蒸馏水，pH 7.4的磷酸盐缓冲液和乙腈；微溶于乙醇；和易溶于甲醇[5,6]。ATR血浆半衰期为18-24h，远高于其他他汀类药物。ATR较差的口服生物利用度（12％）主要归因于其低水溶性（0.1mg / mL）及其结晶性质[7]。


通过提高难溶于水的药物的溶出速率，以提高其口服生物利用度是一项具有挑战性的任务[8]。在这一方向有一个成功的方法是使用固体分散（SD）。“固体分散体”这一术语已用于描述一个剂型族，其药物分子分散在生物惰性载体中，通常以增强口服生物利用度为目的。据报道，当药物分子分散在聚合物载体中时可提高溶出速率 [9]。捏合和溶剂蒸发最广泛用于制备SD，从结晶形态物质部分或完全转换为非结晶的方法，以便于增加溶解度和生物利用度 [1,10]。但是，有些问题在制造SD时经常遇到，困难按规模放大，分散体的物理不稳定性，和预估载体数量在药物释放速率方面需要可期望的增加。微粉化是常用于增加药物的溶解度和溶出速率。因此，微粉化药物因其疏水性倾向于成团，从而减少了它们的可用表面积[11]。通过结合药物与亲水性载体可以避免结块[12,13]，可能导致总量或部分结晶度丢失，从而显著增加溶解度和溶出速率 [14]。


已经开发了许多技术来解决与低水溶性相关的挑战。这些包括薄膜冷冻[15]、冻干[16]、蒸发沉淀到水溶液中[17]、喷雾干燥[18]、共干[19]、熔融混合[20]、硬脂酸镁和硬脂酸钠干法涂布[21]、表面固体分散[22]。虽然已经描述过大量的亲水载体，但仍不断在寻求替代载体的工业应用以及减少生产成本和毒性作用。因此，评估了很多天然聚合物。相比于合成聚合物，天然聚合物具有低粘度值和高膨胀指数的优势 [23]。天然聚合物因其生物相容性和易获得，更有利 [24]。 Neem Gum（NG）是一种从印楝（Azadirachta indica）树上获得的天然聚合物。该印度楝也被称为印度丁香，属于家庭楝科[25]。 NG已被研究用作片剂粘合剂[26]和粘膜粘附剂[27]。 NG是因其高膨胀系数、高水分保留能力、易消化性、结合性能、易获得性而广泛使用。


据我们所知，这是第一项使用NG制备SD以增强难溶性药物ATR的溶解度和生物利用度的研究。研究了NG的浓度和制备SD的方法对溶解度和溶出速率的影响。研究了表观溶解度，并进行了体外溶出研究。也进行了SEM，DSC，XRD，体内和离体研究。我们实验室开发的改良仪器用于进行离体吸收研究，其利用外翻鸡回肠准确预测SD制剂的溶出和吸收[28]。

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2018-10-9 14:23 上传

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