有机合成操作的经验总结

雨中飘摇叶

　　选择玻璃仪器和搅拌子：（1）均相反应：物料不超过容器体积的2/3；（2）非均相、回流或者产生气体的反应：物料不超过容器体积的小于1/2，无水无氧的反应时更应注意。
　　
　　搅拌装置的选择：（1）机械搅拌：物料体积>2L的非均相体系；（2）强力搅拌：物料体积>3L的均相反应和250mL~2L的非均相体系；（3）磁力搅拌:25~250mL。
　　
　　反应溶剂的使用：一般底物浓度严格控制在0.3~0.5M；对Neat反应，物料必须混合均匀。
　　
　　加料次序：固体物或液体物加入到液体物中，注意放热反应防止喷料，控制好温度，尤其是低温的反应更应注意。
　　
　　反应的具体细节
　　
　　（1）有气体产生和需要通入气体的反应一定要有气体导出装置，切记不可将反应体系为完全封闭的.
　　
　　（2）需控温的反应(低温、加热和放热反应)：要用温度计至于多口瓶上,要内外温都要监控!
　　
　　（3）热浴的选择：尽量用油浴易控温.50~160度；>160度用电热套或沙浴；冷却反应：0度用碎冰冷却；-5~-18度用冰盐浴(NaCl-NaNO3);-50~-78度用干冰/丙酮；-78~-100度乙醇/液氮。
　　
　　（4）封管反应：
　　
　　（5）无水无氧操作：玻璃仪器要烘干(120度左右)，瓶口处用橡胶塞以便注射器的使用；要氮气置换至少三次；用重新处理的溶剂。
　　
　　有机金属试剂的量取和转移:取少量时用注射器,要用氮气球置于试剂瓶上避免负压.大量使用时用聚四氟乙烯导管氮气压出.
　　
　　（6）NaH，LAH，Na，K，Li的使用：注意安全使用！取LAH时不可用铁制勺，用木制或塑料的；Na、K、Li保存于石蜡油或煤油中，使用前用石油醚洗涤。
　　
　　（7）催化加氢反应：一定要做好氮气和氢气的置换(至少3次)；Pd/C、Re-Ni
　　
　　易于自燃！
　　
　　选反应的跟踪和检测
　　
　　检测反应是反应成功的关键。检测手段：TLC是最重要简便直接的；NMR是终极手段,其它还有LC-MS、HPLC、GC、GC-MS、IR、UV、X-Ray等辅助手段。
　　
　　何时检测：可通过实验现象，如温度和颜色的变化，气体或沉淀的析出等。一般反应半个小时要检测；从快速到慢的反应，可从几分到几小时内检测；过夜反应:过夜前后要检测。
　　
　　反应的后处理和产物的纯化
　　
　　后处理是根据反应物质的物理化学性质进行的。
　　
　　先通过萃取（主要是除去大部分的盐、高沸点极性溶剂等）、酸碱洗、过滤等得到粗产品。
　　
　　粗产品进一步精制。一般通过重结晶、柱层析、Pre-HPLC、Pre-TLC、蒸馏、升华等；其中重结晶、柱层析是最重要的手段！掌握好这两个手段是合成技能提高的重要标志！
　　
　　工作安排
　　
　　合理安排工作：小试和放大要交叉进行，保持二者的连贯性。项目需优化的要一次性想到文献中提到的所有方法，集中起来平行反应。切不可等一个小试完了再进行下一个，时间是最重要的！！！
　　
　　没有接触的反应最好上午做，便于跟踪反应；4~5个小时未进行完且转化率低时可考虑改变反应条件，如提高反应温度。
　　
　　小试和放大
　　
　　小试：小试非常重要！从毫克（mg）到数十克（g）不等，一般满足项目后面4~5步以上的反应，且每步要留有几十毫克的标准样品，最好是要有核磁谱图，尤其是新项目关键中间体必须有正确核磁谱图方可进行放大实验。
　　
　　小试操作必须严格，尤其是对金属试剂参与的反应一定要用新制干燥的溶剂。
　　
　　小试一定要有结论：严格按照文献后处理操作不擅自改动，是否得到目标物，产率如何，分离纯化方法是什么等。
　　
　　放大:放大要非常谨慎!
　　
　　小试得到正确结论后方可放大，第一次放大到十倍。谨记：不可盲目放大！不可把原料一次性放大，否则出了问题无法挽回！要循序渐进，可平行几个反应，集中后处理。
　　
　　严格按照小试的条件。
　　
　　对前一两步中间体的制备，如果是反应简单，产率高的，原料廉价的可不经过小试直接放大，节约宝贵的时间！！！但反应要严格监控。
　　
　　项目进行中的原则
　　
　　优先选择已有的文献方法，鼓励有自己的想法。
　　
　　路线和工作计划确定后不可轻易更改。
　　
　　要准确计算起始原料的用量，避免从头来过。
　　
　　最好是每步中间体要得到纯品；不可将粗品进行到底，特别是在最后一步反应前，中间体必须进行纯化！
　　
　　总结
　　
　　从现象和本质上理解反应.
　　
　　设置要合理，检测要及时，后处理要小心，纯化手段要省事，
　　
　　小试非常重要，放大要非常谨慎!
　　
　　项目安排要流畅。