Moderna公司的创建源于波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)的干细胞生物学家Derrick Rossi的研究成果。他发现如果用假尿苷 (Pseudouridine) 取代尿苷(Uridine) 来合成mRNA,可以降低合成的mRNA引发的免疫反应,从而延长mRNA在细胞内稳定存在的时间。Moderna公司在2011年创建时的目标是发现一种新的修饰核苷(Nucleoside)的方法, 能够比假尿苷更有效地避免激发免疫反应。经过对多种由不同修饰过的核苷构成的mRNA分子的筛选,Moderna的研究团队发现一种称为1-甲基假尿苷 (1-methylpseudouridine) 的核苷,它的分子结构让生成的mRNA更不容易被免疫系统识别。Moderna在让mRNA分子更为稳定这一环节上的技术突破让它在正式创建后不久就吸引到阿斯利康(AstraZeneca)2.4亿美元的投资。
▲Moderna公司的mRNA疗法技术(图片来源:Moderna公司官网)
下一步,Moderna需要解决的问题是如何让mRNA更有效地指导蛋白转录。让mRNA更容易躲过免疫系统监测的核苷修饰同时也让mRNA更难于被核糖体识别,因而导致这些mRNA虽然在动物体内存留时间变长,但是蛋白表达量却差强人意。对这一难题的解决方法得益于马萨诸塞大学(University of Massachusetts) 医学院的Melissa Moore博士对RNA剪接和信使核糖核蛋白(Messenger Ribonucleoprotein)组装过程的研究。
她的研究发现一个与直觉相反的理论:从直觉上来说,似乎RNA的二级结构越多,转录会更困难,因为核糖体需要解开这些二级结构才能合成蛋白。但是Moore实验室的发现表明那些含有容易形成稳定键的核苷的mRNA反而更容易被转录。这一发现与Moderna的生物信息学团队的发现不谋而合。去年,Moore博士加入Moderna成为Moderna的研究平台的首席科学官。
这一发现意味着Moderna需要建立起一个模型来预测在mRNA的哪个部位加入经过修饰的核苷对mRNA构像的影响。进而根据mRNA的构像预测核糖体对它的识别能力。为此,Moderna征得了量子化学专家Michelle Hall博士的帮助。她建立的算法能够预测对于任何蛋白,什么样的mRNA序列形成的构像最容易被核糖体识别。这一突破导致在多种候选药物中,新的mRNA设计导致蛋白表达成倍增加。
▲Moderna公司的研发管线(图片来源:Moderna公司官网)
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