PD-L1/PD-1药物研发带来的启示

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18. 2014年 anti-PD-1抗体(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

19. 2016年anti-PD-L1抗体(Tecentriq) 得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

另外，抗人PD-1抗体的研发从2004年左右已经开始。当时设在新泽西的Medarex公司具备很好的人源抗体研发平台，最早合作开发了一系列免疫调节分子的人源化抗体，包括后来的nivolumab (anti-PD-1), ipilimulab(anti-CTLA4) 等等。Medarex于2009年被BMS 收购。但是有趣的是，最开始BMS根本不看好nivolumab，而主要开发ipilimulab，所以nivolumab这个项目有点“半卖半送”的性质。正是因为这些原因，即使nivolumab在后来的临床试验中效果非常好，为了保证ipilimulab的开发和销售(2011年ipilimulab得到FDA批准)，BMS并没有集中精力来开发nivolumab, 导致了BMS在这一项目的优势逐渐降低；后来在某种程度上被Merck后来居上，这些战略上的失误是非常值得药物研发领域深思的。

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18. 2014年 anti-PD-1抗体(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

19. 2016年anti-PD-L1抗体(Tecentriq) 得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

另外，抗人PD-1抗体的研发从2004年左右已经开始。当时设在新泽西的Medarex公司具备很好的人源抗体研发平台，最早合作开发了一系列免疫调节分子的人源化抗体，包括后来的nivolumab (anti-PD-1), ipilimulab(anti-CTLA4) 等等。Medarex于2009年被BMS 收购。但是有趣的是，最开始BMS根本不看好nivolumab，而主要开发ipilimulab，所以nivolumab这个项目有点“半卖半送”的性质。正是因为这些原因，即使nivolumab在后来的临床试验中效果非常好，为了保证ipilimulab的开发和销售(2011年ipilimulab得到FDA批准)，BMS并没有集中精力来开发nivolumab, 导致了BMS在这一项目的优势逐渐降低；后来在某种程度上被Merck后来居上，这些战略上的失误是非常值得药物研发领域深思的。

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PD-1药物的特点以及启示

在以上的时间节点中不难看出，从广谱调节初始T细胞的B7途径，到具有肿瘤微环境调节作用的 PD-L1／PD1途径,反映了免疫学家对T细胞不同状态的调控，以及对肿瘤微环境免疫调节的逐步深入理解，是免疫学和肿瘤学交叉研究产生的结果, 也使得Immuno-oncology（免疫肿瘤学）这个领域逐渐发扬光大。有意思的是，PD-1抗体的抗肿瘤功能最初在很多动物肿瘤模型中，都不是太明显, 甚至导致很多专家在早期怀疑这一途径的重要性。而陈教授很早就发现，只有肿瘤微环境中存在免疫细胞特别是T细胞，而且同时具备PD-L1免疫逃逸这一机制的情况下，PD-1抗体才有着绝佳的效果，所以他坚信这一途径在人类肿瘤治疗中的应用，并全力推动这一途径的临床试验。所以在整个过程中，陈列平教授不管是在理论、基础研究、还是临床应用上都起着至关重要的作用。

PD-L1/PD-1这一途径的特殊之处在于：

1. PD-L1配体具有相当的肿瘤特异性，在肿瘤微环境中诱导表达，并且参与肿瘤微环境的免疫调节，在这一途径中起着最关键的作用；相反，PD-1的另一个配体PD-L2虽然亲和力PD-L1差不多，但其在肿瘤免疫中的作用要次要得多；

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2. 这一途径是肿瘤影响免疫逃逸的关键机制；介导肿瘤引起的免疫缺陷；

3. 阻断PD-L1配体或者PD-1受体均可以修复进行中的，而不是重新产生肿瘤免疫反应。(JCI,2015)

这些特点在目前已知的免疫调节分子途径中是非常独特的，严格来讲，有可能是当前肿瘤免疫领域唯一针对肿瘤免疫逃逸的关键分子机制。所以这一疗法可以针对多种肿瘤，获得很好的疗效，同时副作用较小。但是PD-1抗体近年来被有意归类于针对免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)的药物，这是非常不恰当的。而免疫检查点这一概念非常模糊，不能清楚的概括PD-1药物的特点。 而事实上，当前很多具有免疫抑制功能的分子都被笼统归为免疫检查点抑制剂，比如，IDO, IL-10, TGF-b, 以及近年来开始热起来的LAG3,TIM3,BTLA,VISTA等等。但是，值得说明的是，PD-L1/PD-1药物的成功不代表任何具备免疫抑制作用的分子都有这样好的治疗作用；也不代表任何和免疫相关的治疗手段都应该得到热炒或者开发。后续的很多肿瘤免疫靶点如LAG3,TIM3,VISTA,TIGIT 等等，以及CAR-T, Cancer Vaccine等免疫治疗方法,在其特异性、有效性、安全性上都有待考证。因此，在没有客观冷静的分析和决策下，疯狂炒作肿瘤免疫领域的做法是非常不恰当的，不仅会影响该领域的发展，甚至将导致更大更多的泡沫。

肿瘤免疫领域非常需要更多类似PD-L1／PD-1途径的具有肿瘤微环境免疫调节功能的全新靶点出现，特别是基于新的肿瘤免疫逃逸机制。这种详细探索肿瘤微环境免疫逃逸新机制并且进行有效干预的策略，或者借助蛋白工程的手段来使得一些免疫调节药物来增加肿瘤特异性将是以后的趋势。这也是陈教授实验室从10多年前就开始构建一系列新分子发现平台、也更加集中精力发现新的肿瘤微坏境免疫调节分子的初衷。为此，在可以预见的将来，我们期待肿瘤免疫领域能够有更多更好的肿瘤免疫调节分子得到发现，并且可以有效地解释肿瘤的免疫逃逸机制，从而为肿瘤治疗带来新的革命性突破，最终达到把癌症变成慢性病甚至彻底治愈癌症的目标。