浅析PAH治疗药物：南京华威是黑马 国内自主研发已起航

惜姌

　　作者：雪莲 来源：药智网
　　肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)指肺动脉压力升高超过一定临界值的一种血流动力学和病理生理学状态，其诊断标准为在海平面静息状态下，右心导管测定的肺动脉平均压力值(PAPm)≥25mmHg;主要特征为肺动脉阻塞引起肺血管阻力及肺动脉压力渐进性升高，伴随不可逆的肺血管重构，最终导致右心衰竭而亡，患者因长期缺氧导致嘴唇紫绀而被称为“蓝嘴唇”。
　　一、PAH治疗药物研发历史
　　

　　20世纪90年代中期，FDA批准首个PAH治疗药物Flolan，开启了PAH的药物靶向治疗，解开了PAH无药可用的困局。时至今日，随着人类对PAH发病机理的深入研究，多种选择性肺血管扩张剂陆续研发成功，主要包括：
　　(1)钙通道阻滞剂(CCBs)：硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓;
　　(2)前列环素及其结构类似物：依前列醇钠、曲前列尼尔、伊洛前列素、贝前列素钠;
　　(3)内皮素受体拮抗剂：波生坦、安立生坦、马西替坦;
　　(4)磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂：西地那非、他达那非;
　　(5)鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂：利奥西呱;
　　(6)环前列腺素受体激动剂：Selexipag。
　　CCBs只对少数急性肺血管扩张试验呈阳性应答的患者有效，且使用不方便，非PAH良药。
　　前列环素水平降低是PAH的重要发病机制，因此前列环素及其结构类似物是PAH治疗药物的代表。依前文所述，依前列醇钠虽是美国FDA批准的首个PAH治疗药物，但因药物本身特点及副作用使其临床受限。4个治疗PAH的前列环素及其结构类似物中，除贝前列素钠为口服制剂外，其余3种是注射剂或吸入溶液，长期给药不方便，但贝前列素钠只适合PAH早期治疗。直到2013年12月FDA批准美国联合治疗公司开发的曲前列尼尔缓释片，才实现了前列环素类药物的长期给药。
　　2001年获FDA批准上市的波生坦是首个用于治疗PAH的口服内皮素受体拮抗剂。随后FDA又于2007年批准了同类药物安立生坦。内皮素受体拮抗剂因其给药方便和并发症少的优点颇受临床青睐，截至目前已经是治疗PAH的重点品种，尤其是2013年获美国FDA批准的双重内皮素受体拮抗剂马西替坦(Opsumit)。马西替坦的安全性、耐受性和组织渗透性良好，其组织靶向性优于其他内皮素受体拮抗剂，在低于波生坦10倍浓度时即可起到同等作用的降压效果，且持续作用时间达波生坦的2倍。
　　PDE-5抑制剂主要用于治疗男性功能勃起障碍(ED)，也被开发用于治疗PAH。西地那非和他达那非均已进口中国，但因国内ED市场远大于PAH市场，进口的剂型和规格均仅适用于治疗ED，没有用于治疗PAH的剂型和规格(目前进口的他达那非只有治疗ED的希爱力，没有治疗PAH的Adcirca;西地那非也只有用于治疗ED的万艾可，没有治疗PAH的Revatio)。
　　2013年美国FDA批准鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂类药物利奥西呱(Adempas)用于治疗PAH，利奥西呱有舒张血管和抗血管重构作用，不仅对PAH有效，还适用于CTEPH治疗。
　　2015年获美国FDA批准口服前列环素IP受体激动剂Selexipag(Uptravi)用于PAH的治疗，Selexipag能够改善血管内皮细胞功能、减少肺动脉壁肥大、降低右心室收缩压，从而提高PAH患者的生存率，该药也于今年5月在欧盟获批上市。
　　二、PAH治疗药物市场浅析
　　PAH治疗药物2014、2015年销售额如下表所示，销售额居榜首的仍然是Bosentan，销售额增幅最大的是Macitentan，两药均属Actelion公司。
　　

　　Actelion是一家由罗氏4位科学家创始的瑞士生物制药公司，致力于罕见病药品研发，在肺动脉高压领域可谓一枝独秀。旗下有5个上市PAH治疗药物(Ventavis、Tracleer、Opsumit和Uptravi)，其中Opsumit和Uptravi更是备受推崇，预计到2020年总销售额将超过40亿美元，并且据分析师预测，这两个药物2020年销售总额更有可能会超过46亿美元。近日，制药巨头强生欲以260亿美元收购Actelion未果，早在去年6月份，Actelion才拒绝了Shire公司189亿美元的收购。据《华尔街日报》的一份报告表明，Actelion通过与赛诺菲的交易，可以使其公司市值接近300亿美元，足可见其市值飙升的速度以及各大制药巨头对其罕见病药物的重视。
　　

　　诺华制药的PAH药物QCC374已于2014年完成1期临床，直到今年10月份才登记了2期临床，目前仍处于尚未招募状态。
　　

　　三、PAH治疗药物国内进口、自主研发及仿制情况
　　2006年4月，CFDA批准首个用于治疗PAH的药物Ventavis在中国上市，截止目前已批准5种PAH治疗药物(伊洛前列素吸入溶液、曲前列尼尔注射液、贝前列素钠片、波生坦片和安立生坦片)，其中贝前列素钠片已国产化(由北京泰德制药生产，商品名“凯那”)，其余4种仍依靠进口，价格也比较昂贵。马西替坦、利奥西呱和Selexipag也向CFDA提交了进口注册，目前已获得临床批件。
　　随着我国近年来对新药研发的重视，国内也开始有企业着手PAH药物研发。TPN171是我国首个自主研发用于治疗肺动脉高压的新药，由山东特珐曼药业有限公司申报原料，中国科学院上海药物研究所申报制剂，今年2月份已获批临床(表1所示)。
　　表1：TPN171注册申报情况
　　

　　波生坦的专利已于2015年11月到期，PAH治疗药物中最具临床优势和前景的三款药物(马西替坦、利奥西呱和Selexipag)在中国的核心专利如表2所示。
　　表2：马西替坦、利奥西呱和Selexipag在中国的核心专利
　　

　　国内对PAH治疗药物的仿制热火朝天，除Selexipag和伊洛前列素外，依前列醇钠、曲前列尼尔、波生坦、安立生坦、马西替坦和利奥西呱等均已有药企向CFDA提交申报并获批临床(如表3所示)。其中南京华威医药(马西替坦片和利奥西呱片以及原料药)、江苏豪森药业(马西替坦片、安立生坦片)和连云港宏创药业(马西替坦、安立生坦原料药)分别开发了两款PAH治疗药物，从申报品种等综合因素来看，南京华威医药更具优势。
　　表3：PAH药物国内注册申报情况
　　

　　本文数据来源：药智数据

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