建立药物敏感性的模型
当细胞受到DNA损伤时,有几种不同的途径可以帮助修复它,这取决于损伤的类型。来自不同的人和不同的肿瘤,细胞在修复DNA损伤能力上有很大的不同,科学家们一直追求合适的方法来预测患者如何应对DNA损伤性化疗。
2014,Samson、Nagel和同事们发明了一种新技术,能够快速测量四种不同的DNA修复途径(如上图)。使用这种方法,他们分析了从4个独特个体的淋巴母细胞(lymphoblastoid cells)的基因,淋巴母细胞是从人体分离出来的一种血细胞。测量结果显示:在一个修复系统中,一些人的细胞修复能力比其他人的效率高出10倍。
然后,研究者试图确定这种方法,能否帮助预测个体的胶质母细胞瘤细胞是如何对接受替莫唑胺治疗反应的,替莫唑胺治疗通常是给予胶质母细胞瘤患者的首选药物,但它并不适用于所有患者,以及常常会产生抗性。
研究者选择胶质母细胞瘤的部分原因是,目前医生使用一种叫做“MGMT”法人DNA修复试验,来预测对替莫唑胺,但结果总是不准的。因此MIT的团队意识到,如果分析大量的修复途径,将产生更好的预测模型。
基于从淋巴母细胞DNA修复数据,加上替莫唑胺治疗如何影响细胞生存的资料,Lauffenburger和Joughin曾与Nagel设计的细胞DNA修复能力与对药物的敏感性相关联的数学模型。
然后研究人员12个不同的胶质母细胞瘤的肿瘤样本中测定了DNA修复能力,包括一些以前没有接触替莫唑胺治疗和一些获得耐药的患者。将此数据插入到他们的模型中,预测每种类型的细胞对药物的反应。
以Sarkaria为首的梅奥诊所的研究人员,把这些人肿瘤细胞注入小鼠体内,然后跟踪他们如何回应替莫唑胺治疗。研究小组将小鼠的结果与预测模型进行比较,发现与MGMT相比,基于四种修复路径的模型得到的结果更加准确。
没有参与该项研究的Van Houten则认为这项研究最激动人心的是,发现了DNA修复区域,这提高了在治疗前筛查患者的可能性。
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