Cell新突破：不作为药了！CAR-T疗法“这样用”也能治疗癌症

寻梦里花

CAR-T技术是癌症免疫疗法中的重要成员之一。然而，作为一种“活的药物”，CAR-T疗法的应用依然面临着很多挑战，包括缺乏足够的持久性、抗原逃逸会导致复发、安全性低以及生产制备等。不过，科学家们一直在尝试改进这类疗法。近日，发表在Cell杂志上的一项研究提出了利用CAR-T技术治疗癌症的新思路——作为药物输送系统。那么，不直接作为药的CAR-T是如何发挥作用的呢？

这篇题为“Loss of the HVEM Tumor Suppressor in Lymphoma and Restoration by Modified CAR-T Cells”的研究于9月29日发表在《细胞》杂志上。纪念斯隆-凯特林癌症中心的Hans-Guido Wendel博士和法国雷恩第一大学（Université Rennes 1）的 Karin Tarte是这一研究的共同通讯作者。

该研究提出，CAR-T细胞具有作为靶向递送工具的潜能。科学家们将这种新型CAR-T比作“微型药房”（micro-pharmacies），可用于精准的药物输送。这项研究不仅定义了导致淋巴瘤发展的关键病变，还鉴定出了一种潜在的新治疗模式。

该研究小组首次发现，一个关键的通路在约75%的人类滤泡性淋巴瘤中被阻断了。其中，在约50%的病例中，HVEM受体基因发生了突变。这些突变干扰了与抑制性受体BTLA间的相互作用，从而导致淋巴瘤生长，形成了支持性的微环境。

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随后，研究人员注意到，这一通路中的关键分子能够用于淋巴瘤的治疗。他们开发了一种恢复HVEM功能的策略：利用工程CD19导向CAR-T细胞（engineered CD19-directed CAR T cell ）将HVEM蛋白直接运输到淋巴瘤中。这类细胞经过特殊的设计，能够连续不断的产生可溶性的HVEM蛋白。这些CAR-T细胞通过寻找表达CD19的B细胞，将抗癌蛋白直接传递至肿瘤部位，并且留在肿瘤处，提供肿瘤抑制蛋白。这些“微型药房”在动物模型试验中产生了显著的治疗反应，并且比对照组（CAR-T 细胞和CD19 CAR-T细胞）更有效。

这一研究描述了一种修复肿瘤抑制性HVEM-BTLA互作的新方法，证实了CAR-T细胞除了用于直接攻击肿瘤外，还可以通过其它途径发挥抗癌作用。这种作为“微型药房”的新用法有望提高精准治疗的活性，降低对正常组织的影响和不必要的副作用。科学家们表示，还需要开展更多的研究来探索工程免疫细胞作为一个平台，输送抗肿瘤药物的这种新治疗模式。

近年来，T细胞过继免疫疗法的发展推动了癌症治疗。事实上，除了上述研究成果外，同日发表在Cell杂志上的另一项题为“Engineering T Cells with Customized Therapeutic Response Programs Using Synthetic Notch Receptors”的研究中，加州大学旧金山分校等机构的科学家们开发出了另一种能够有效追踪肿瘤，释放特定抗体疗法的synNotch T细胞。在小鼠试验中，这种疗法能够消除癌症，并且不攻击正常细胞。

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之所以称为SynNotch，是因为它是Notch蛋白（一种参与多种有机体中细胞间通讯的蛋白质，对正常发育至关重要）多个合成改变（synthetic alterations）的产物。synNotch受体一端伸出T细胞外，作为传感器组件，特异性地识别多种不同类型的疾病信号；另一端在细胞内，作为效应器组件，经设计后能够让细胞执行多种多样的反应。

除了输送药物外，经过编程后，synNotch细胞还能够以多种其它方式杀死癌细胞。此外，synNotch细胞还能够执行抑制免疫反应的“指令”，为治疗自身免疫性疾病提供了可能性。

该研究的通讯作者Wendell Lim博士说：“SynNotch是一种通用的分子传感器，能够允许我们对免疫细胞进行编程。它们可以被定制成不同的特征和功能。当检测到了疾病组织中适当的信号时，它们就能够被触发，部署多种治疗武器。”Lim还表示，synNotch技术可以单独使用，也可以应用到CAR-T细胞中，避开CAR-T疗法目前存在的一些局限性。

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Customized Sensing and Transcriptional Responses Using the synNotch Receptor in T Cells

针对这两项研究进展，Cell杂志还发表了题为“Customizing Functionality and Payload Delivery for Receptor-Engineered T Cells”的Preview。文章指出，这两篇论文都取得了重要的进展，进一步丰富了细胞治疗学家的“工具箱”。

参考资料：

Sciencedaily：Researchers engineer \'micro-pharmacies\' in CAR T cells to treat b cell lymphomas

Medicalxpress：Programmable T cells chase down cancer, deliver drugs directly to tumors