PNAS：科学家构建肿瘤“进化树”，解析癌转移机制

半杯湖底沙

肿瘤学家认为，对癌症患者的肿瘤样本进行活检可以获取组织的生理学和基因组学信息。癌症是一种顺应“适者生存”法则而发展的疾病。随着病情的发展，构成肿瘤组织的细胞会不断进化。即便是同一种癌症，患者的肿瘤类型也存在差异。

那么，如何实现个性化治疗呢？

来自于佩雷尔曼医学院和和宾夕法尼亚大学沃顿商学院的科学家们通过跨学科合作，开发出一种开源性软件Canopy，它可以通过分析癌变细胞的基因拷贝数量变化和单核苷酸多态性，推断出肿瘤的进化史。

研究团队分析了多种癌症，包括白血病、卵巢癌。总体而言，肿瘤的进化历程与所有影响癌细胞命运的突变有关。同一肿瘤组织常常混合着多种不同的癌细胞系，它们在基因组成、基因表达和生理学上均有差异。这种异质性会导致靶向治疗的失败，同时引发耐药性问题。

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Canopy软件：绘制肿瘤的“进化树”

基因组学和生物信息学专业的博士生江宇超（音译，Yuchao Jiang）、放射肿瘤学助理教授Andy Minn实验室的博士后于秋（音译，Yu Qiu）和沃顿商学院统计学副教授Nancy R Zhang合作并将其研究成果发表在《PNAS》期刊。

他们研究的亮点在于采集了同一肿瘤组织不同位置、不同时间的多份样本，并对这些样本进行全外显子测序分析。随后，研究人员将包括正常组织、癌变组织在内的这些数据输入Canopy软件，从而获取肿瘤的“进化树”。

借助Canopy软件，肿瘤学家能够更好地了解肿瘤的发展趋势，以及筛选出肿瘤样本中不同癌细胞的潜在生物标志物。这些生物标志物与耐药性、侵袭性恶性肿瘤等有关联，从而有助于早期患者得到准确的诊断和预后。

癌症进化树（图片来源：宾夕法尼亚大学沃顿商学院）

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解析乳腺癌转移机制

同时，研究团队以动物为模型，研究了乳腺癌的转移机制。他们将人类乳腺癌细胞注入小鼠体内，发现这些原发性乳腺癌会转移至肺、骨骼或其他器官组织中，随后对这些原发性癌细胞以及转移癌细胞进行全外显子组测序，分析它们之间的单核苷酸多态和拷贝数变化。

结果显示，相比于原发性癌细胞，来自于不同组织的转移性癌细胞基因型不同，且均有特定突变模式。

通过将突变类型与肿瘤 “进化树”的不同分支相匹配，肿瘤学家能够预测肿瘤的转移部位和严重程度，从而制定出更好的治疗方案。将Canopy软件应用于更大的样本库是团队今后的主攻方向之一。

研究人员表示，最近单细胞测序技术发展迅速，有望应用于肿瘤研究中。但是，可靠的同步分析软件仍然处于初期阶段。这一最新研究表明，传统的大容量测序可以用于鉴定肿瘤亚克隆，大样本测序对于肿瘤异质性的研究很重要。未来，我们或许可以将大样本测序与单细胞分析结合，用于挖掘疾病更多的致病机理和治疗线索。