作为细胞内的能量加工厂,线粒体最为人们所熟知的功能自然是生产ATP。不过,这个多功能的细胞器不仅仅为细胞供能,还在许多生化过程中扮演着重要角色。 线粒体代谢缺陷与一些蛋白质错误折叠引发的疾病,如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病密切相关。错误折叠的蛋白质又进一步引起其他蛋白错误折叠,从而产生错误折叠蛋白的连锁反应,最终形成对细胞有害的团块。为了应对蛋白质折叠应激,在内质网,线粒体和胞浆内有一套未折叠蛋白反应(UPRs)系统,错误折叠蛋白引发的应激压力将启动线粒体未折叠蛋白反应,使分子伴侣(如热休克蛋白)、蛋白酶等表达水平上调,帮助蛋白恢复正常构象,以重建线粒体蛋白稳态。 近日,来自加利福尼亚大学的研究人员揭示了一个保守且强大的机制,通过改变脂质平衡,将线粒体蛋白稳态与细胞质折叠环境联系起来。这项研究发表在9月8日的Cell杂志上。 研究人员在线虫中发现,一点多余的脂肪可能有助于减少患神经退行性疾病的风险,如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病。 这些疾病的共同之处是它们可能由异常蛋白在脑细胞之间或细胞内聚集形成斑块而引起,这些蛋白斑对神经元造成损伤并导致神经元过早死亡。 研究人员在模拟亨廷顿病的线虫中敲减线粒体分子伴侣HSP-70、hsp-6发现线虫竟然“长胖了”。他们追踪发现一种特殊脂质的水平上升,防止聚集蛋白的形成。这种脂质可以开启保护细胞免受亨廷顿病伤害的基因,这一发现解释了治疗该疾病的一种新途径。 这一现象在人类细胞系中也得以重复。研究人员发现,当启动该反应时,虫和人类细胞几乎完全可以抵御亨廷顿病的蛋白聚集。 研究人员随后用药物处理人类和线虫亨廷顿病模型的细胞,阻止细胞内特定脂质被清除,积累的脂质促进细胞质内分子伴侣基因表达,从而帮助修复蛋白质正常构象,促进细胞恢复蛋白质稳态。研究人员认为,操控脂质代谢通路或许可为治疗亨廷顿病开启新的大门。
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