阿德福韦重要中间体的合成路线图解

亚科科技

关键词：阿德福韦，阿德福韦二乙酯，合成
       在抗乙肝药物阿德福韦酯的合成路线中，有两个结构式会经常出现，它们是合成阿德福韦酯的重要中间体，分别是阿德福韦及其衍生物，结构如图。严格算阿德福韦酯也是阿德福韦的重要衍生物，也是将阿德福韦抗乙肝能力传承并成长最大的衍生物。但合成过程中阿德福韦的出现频率远小于阿德福韦的酯类衍生物，原因多为工艺路线的要求和对磷酸的保护，而阿德福韦二乙酯则是此类衍生物中最常见的一种，目前市场需求较多，仅苏州亚科每年便售出1吨左右。本文重点研究了阿德福韦二乙酯现有合成工艺。

  

                                                                                            阿德福韦酯类                       阿德福韦
       通过对市面上所有阿德福韦酯合成工艺的分析，小编整理出了部分合成阿德福韦二乙酯的合成路线（具体合成工艺见附图）：
方法一：
      线路一：腺嘌呤与碳酸亚乙酯缩合生成9-（2-羟乙基）腺嘌呤，再与有机物4发生反应生成阿德福韦二乙酯。该反应操作步骤较少，反应条件简单，但最后取代方面以及最后一步原料问题需要解决。
      线路二：亚磷酸二乙酯（2）在盐酸的条件下与多聚甲醛发生加成反应生成羟甲基膦酸二乙酯，再用对甲苯磺酰氯磺酰化得对甲苯磺酰二乙氧基膦酰基二乙酯。再与路线一生成的9-（2-羟乙基）腺嘌呤反应生成阿德福韦二乙酯。
      此方法的两条反应路线中，区别最大便是最后的反应基团，苯磺酰氯的活性大于酰氯，但制备对甲苯磺酰氯的成本要高于化合物8，且化合物8可以从市面上购买到。
       该方法的合成路线较短，工艺简单，是目前商家合成阿德福韦二乙酯常用的方法。
方法二：
       以乙酰氯为原料，先与 发生反应生成（该反应需要在催化剂的条件下发生），再与亚磷酸三乙酯发生加成反应生成，然后在酸性条件下水解生成，再与对甲苯磺酰氯磺酰化生成（或CCl4/Ph3P氯化生成），最后与腺嘌呤生成阿德福韦二乙酯。该方法的两条反应路线较长，过程中会出现诸多不利因素，对反应的收率等都有较大影响，且原料乙酰氯的危险性较高，也为生产带来了诸多不必要的麻烦，该工艺不适应大生产。
方法三：
       以氯乙醇为原料，与甲醛或多聚甲醛发生缩合反应生成1-氯-2-氯甲氧基-乙烷，再与亚磷酸三乙酯发生Arbuzov反应生成侧链2-氯乙氧甲基膦酸二乙酯。最后以DMF为溶剂在NaH的作用下与腺嘌呤发生反应生成阿德福韦二乙酯。该反应虽然相对方法二线路略微缩短，但反应中反应过程不易控制，操作也较为繁琐，不利于工业化生产。


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PS：Arbuzov反应：亚磷酸三烷基酯与烷基卤化物反应生成一个烷基磷酸酯，以亚磷酸三乙酯与卤化物的反应为例，解释该反应的机理，机理图如下，第一步是磷原子进攻卤原子所在的碳，卤原子脱离烷基，并与亚磷酸酯上的一个乙基结合，脱离磷原子，剩余的氧原子与磷形成磷氧双键。得到烷基磷酸酯