最新抗癌药物依鲁替尼在国内大环境下的发展

15962452675

       在药物研发领域，国内经常会出现这样一个情况，一群医药公司在发愤图强，研究国外十多年前，甚至几十年前的药物，根据中国化学制药工业协会今年发布的统计数据表明，国内工业出现明显下滑趋势，部分出现了负增长趋势，虽然化学制药行业还保持着增长趋势，但受大环境的影响，产量也出现了下滑，国内多类药物出现负增长。抗肿瘤药物同比上涨了5.03%，供应出口量同比上涨了120.17%，为化学制药行业增长率最高的药物。

       依鲁替尼是2013年11月以突破性治疗药物的身份被FDA批准上市的，是第二个经FDA突破性药物通道批准的新药，目前主要用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、染色体17缺失的CLL和Waldenstrom巨球蛋白血症（首个治疗该疾病的药物）四种适应症，并于2015年荣获美国盖伦奖。

       在其后的2015年2月，王立强等人便申请了名为《一种依鲁替尼的制备方法》的专利，随后也陆续出现了多个合成依鲁替尼的文献。

       结合依鲁替尼的合成图解（见附图），我们会发现，目前合成依鲁替尼的六种方案可分为两类，一类以二苯醚为主体，通过多步合成依鲁替尼；另一类是以中间段杂环化合物为主体，通过一系列合成获得依鲁替尼。通过对图中合成路线的分析，可以认定化合物9为重要中间体，即4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。结合整个合成路线可以了解到所有合成路线都可以合成该中间体，或者可以由该中间体合成下一步产物。该中间体被定为重要的中间体，淮海工学院程青芳等于2014年申请的专利《一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法》，但该专利有点类似于合成方案C，即将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑，步骤(2)，5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合得到式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤(3)，式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤(4)，式(III)化合物在金属钯催化剂作用下与式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。小编试验所用的药都来源于苏州一家叫亚科的化学公司，小编我穷，笑。

       目前还有多家公司在研讨新的合成工艺，以期能够获得更好的进步。依鲁替尼目前已在国外上市，国内还没有此药物。

PS：盖伦奖于1970年在法国创立，享有药学界诺贝尔奖的美誉，由美国普里斯盖伦颁发，该奖项是制药和生物医疗行业的最高荣誉之一。最佳药品奖主要颁发给上市后对全球健康做出重要贡献的领先原研药物，用于表彰可实质改善治疗效果、带给患者利益的创新药物。因此，此文主要介绍依鲁替尼这一突破性药物。

派派最近有点忙

过来学习了，感谢群主分享。。。。