小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术...

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1 制定依据

根据《药物临床试验质量管理规范》（2003）、《药品注册管理办法》（2007）、《中药注册管理补充规定》（2008）、《中华人民共和国中医药行业标准：中医病证诊断疗效标准》（1995）、中华中医药学会发布的《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）等制定本指南。

2 范围

本指南制订了小儿急性上呼吸道感染临床试验设计与评价技术要点，适用于小儿急性上呼吸道感染中药品种的Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计，也可为Ⅳ期临床试验及上市后有效性再评价研究设计提供参考。

3 术语和定义

下列术语和定义适用于本文件。

3.1 急性化脓性扁桃体炎

包括急性滤泡性扁桃体炎和急性隐窝性扁桃体炎。前者炎症侵及扁桃体实质内的淋巴滤泡，引起充血、肿胀甚至化脓；后者扁桃体充血、肿胀，隐窝内充塞有脱落上皮、纤维蛋白、脓细胞、细菌等组成的渗出物，并至隐窝口排出。

3.2 不良事件（AE）

指临床试验过程中受试儿童接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

3.3 严重不良事件（SAE）

指在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件，包括需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

4 设计与评价技术要点

4.1 研究背景

4.1.1概述

急性上呼吸道感染是指喉部以上，上部呼吸道的鼻和咽部的急性感染，是小儿最常见的疾病，亦常用“急性鼻咽炎”/“普通感冒”“急性咽炎”“急性扁桃体炎”等名词诊断。病原体以病毒为主，可占原发上呼吸道感染的90%以上，支原体和细菌较少见。病毒感染后，上呼吸道黏膜失去抵抗力，细菌可乘虚而入，并发混合感染。本病幼儿期发病最多，5岁以下小儿平均每人每年发生4～6次，学龄儿童逐渐减少。病情轻重程度也相差很大，一般年长儿较轻，婴幼儿时期则重症较多。婴幼儿在发生急性上呼吸道感染时，要注意高热惊厥和急性腹痛的发生。病程，轻症病例发热时间自1～2 d至5～6 d 不等，但较重者高热可达1～2 周，偶有长期低热达数周者，由于病灶未清除，需要较长时间才能痊愈。

4.1.2品种的前期工作基础

综述品种药学、药效学、毒性、临床、文献（同类产品及药物组成）研究情况，尤其是对幼年动物和不同年龄段儿童的安全有效性情况，从中发现对本次临床试验有价值的信息，分析品种对人体的可能危险与受益。

4.2 研究目标

4.2.1研究计划

小儿急性上呼吸道感染中药新药品种的开发，一般要经历有效性的探索和确证两个阶段。每个阶段都可能设计一个或多个临床试验。因此，制定临床研究策略，做好顶层设计，对于品种的成功开发非常重要。治疗本病的中药新药，多属于第6、7、8 类，既往有儿童用药经验。其Ⅱ期探索性试验，一般不推荐进行年龄段分层探索，可以在Ⅱa 期临床试验中选择3～5 岁高发年龄段做剂量探索，在下一阶段临床试验中再将最佳剂量外推至其他年龄段。

4.2.2试验主要目的及其观察指标

①针对小儿急性上呼吸道感染中药新药的临床研究，其主要目的有以下几方面：一是缩短病程/热程；二是改善病情；三是缓解症状（包括即时解热）。针对缩短病程目标的药效学基础是抗病毒、抗菌、抗炎、调节免疫等作用，针对缓解症状（全身感染中毒症状和呼吸道局部症状）目标者是解热、止痛、抗组胺、止咳、化痰等作用，而上述两方面作用均可作为改善病情药物的药效学基础。此外，改善中医证候，减少并发症及抗生素使用，也可以作为试验的次要目的。

②根据试验主要目的不同，可分别选用疾病痊愈时间/率、完全解热时间/率，主要症状/疾病愈显率、主要症状严重度–时间的曲线下面积（AUC），单项症状（除发热）的起效时间、单项症状等级评分、单项症状消失率/有效率、单项症状严重度-时间的AUC、解热起效时间。③同时还需合理选择观察指标，做安全性评价。

4.3 试验总体设计

4.3.1基本原则

①对照：急性上呼吸道感染90%以上为病毒感染所致，多为自限性病程，在保护受试者安全的前提下，可以选择安慰剂对照。如有公认安全有效、同类可比的药物，也可设计阳性药对照，或三臂试验。

②随机与分层：建议采用中心分层的区组随机法，具备条件时也可采用中央随机。儿童临床试验的分层因素主要是年龄，建议按照用药的年龄段进行分层随机设计，保证组间均衡。

③盲法：原则上应采用双盲法。

④多中心：临床试验需要在多中心（至少3 家）同期进行，具备地域代表性。

⑤检验类型：根据试验阶段和对照药品的不同，可以选择差异性检验、优效检验或非劣效检验。

4.3.2样本量估算

确证性试验需要估算有效性评价所需的样本量。样本量的估算，除了设一、二类错误的允许范围外，还要根据临床意义，确定非劣效/优效界值，同时需要该品种或其同类品种前期临床研究数据的支持。

4.4 诊断标准

4.4.1西医诊断标准

参照全国防治感冒科研协作座谈会标准。

①临床症状：以局部症状为主，全身症状可有或不明显。局部症状，流涕、喷嚏、鼻塞、有时咳嗽、咽痛、声嘶、流泪。全身症状，全身不适、畏寒、发热、头痛、头昏、四肢及腰背酸痛。血象，白细胞数多正常或减少。②临床分型：顿挫型，有上呼吸道症状，在24 h内消失，但鼻分泌物并不增加。轻型，有明显上呼吸道症状，鼻分泌物明显增加，全身症状轻微或无，自然病程2～4d。中型，局部症状较轻型更严重，且有一定全身症状，如畏寒、发热、头痛、全身不适等，自然病程1周左右。重型，有明显的上呼吸道症状及全身症状，如发热、全身不适、食欲不振、倦怠乏力、头痛，常有咳嗽，鼻部症状较以上各型更为显著。注：a 治疗观察对象，选择中型以上病例，但预防对象中除顿挫型诊断为可疑感冒外，其他各型均应统计在内。有条件者进行鼻病毒或其他呼吸道病毒分离，作病原学诊断。b 诊断过程中应注意排除过敏性鼻炎、鼻旁窦炎及其他传染病早期。

4.4.2中医辨证标准

参照《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）制定。

①风寒感冒证：主症，恶寒，发热，鼻塞，流清涕，喷嚏，咽无红肿疼痛，咳嗽。兼症，无汗，痰清稀易咯，面色白，头身痛，口不渴。舌脉指纹，舌淡红，苔薄白，脉浮紧，指纹浮红。具备主症4 项＋兼症3 项，参考舌脉指纹，即可辨证。

②风热感冒证：主症，发热，恶风，鼻塞，流浊涕，喷嚏，咽红肿痛，咳嗽。兼症，有汗或少汗，痰稠色白或黄，面色红赤，哭闹不安或烦躁不宁，头痛，口渴，小便黄赤。舌脉指纹，舌质红，苔薄黄，脉浮数，指纹浮紫。具备主症4 项＋兼症4 项，参考舌脉指纹，即可辨证。

③暑湿伤表证：主症，壮热，鼻塞，喷嚏，咽红肿痛。兼症，汗出热不解，头晕头痛，身重困倦，面色红赤，哭闹不安或烦躁不宁，口渴欲饮或口干不欲饮，纳呆，恶心呕吐，泄泻，小便短赤。舌脉指纹，舌质红，苔黄腻，脉数，指纹紫滞。具备主症2 项＋兼症4 项，参考舌脉指纹，即可辨证。

④兼证：夹痰证，兼见咳嗽较剧，痰多，喉间痰鸣，舌苔厚腻，脉浮滑或滑数；夹滞证，兼见脘腹胀满，不思饮食，口气秽臭，恶心呕吐，吐物酸腐，大便酸臭，或腹痛泄泻，或大便秘结，舌苔垢腻，脉滑；夹惊证，兼见惊惕惊叫，烦躁不宁，甚至骤然两目凝视，肢体抽搐，口唇发绀，舌质红，脉浮弦或弦数。

4.5 受试者的选择

4.5.1入选标准

4.5.2排除标准

4.5.3受试儿童退出（脱落）标准

4.5.4临床试验的中止

4.5.5结束全部临床试验的规定

达到方案预先设定的结束临床试验条件或完成计划中的最后1例病例随访，即标志1 次临床试验的结束。

4.6 给药方案

4.6.1试验用药品规格、包装和标签的说明

试验药、对照药及其模拟剂应标注名称、剂型、规格、生产单位和批号。药品包装上所附标签应包括药物编号、临床研究批件号、药物名称、适应症、规格、用法用量、贮存条件、生产批号、有效期、药物供应单位、注意事项等内容，并标示“仅供临床研究用”字样。

4.6.2试验用药品的随机编盲

4.6.3试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式、退回或销毁及保存、储藏条件

4.6.4试验用药品的清点

每次访视时，观察医生应清点患者接收、服用、剩余和归还的药品数量，并询问是否按时按量服药，有无遗失、漏服、少服等情况，及时记录于《研究病历》，并填写在CRF中，以用于临床用药依从性的判定。根据受试儿童的依从性，决定该患者是否继续参加临床试验。

4.6.5用法用量

试验用药品的剂量、给药途径、给药方法和给药次数。

4.6.6疗程

应考虑主要指标观测的需要。以缩短热程、改善病情、缓解症状为目的，疗程一般3～5d；以即时解热为目的，重点观察首次用药后4～6 h的体温变化，为观察反复用药的安全有效性，疗程一般设为3d；以缩短病程为目的，疗程一般设为7d，并可规定在用药满72h后，受试者若达到临床痊愈可随时停药。

4.6.7合并用药的规定

对于诊前合并用药，应适当限制。发病后应用过抗生素、抗病毒药、糖皮质激素、抗感冒缓释剂等可能严重影响症状评价者，一般不主张纳入观察。疗程中，除腋温超过38.5℃可临时加用解热镇痛药外，包括物理降温在内的各种针对性治疗，均应酌情禁用。

4.7 安全性评价

4.7.1试验用药品可能的不良反应

可根据品种自身特点和前期安全性研究基础（包括同类品种），对可能的毒性靶器官或儿童针对性的安全性指标密切观察。

4.7.2安全性评价指标

①临床不良事件（症状、体征、疾病、综合征）；②血、尿、便常规，肝肾功能[谷氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT），血肌酐（Cr）、肾小球滤过率（e-GFR）等]，心电图等。

4.7.3不良事件的记录和判断

在《研究病历》和CRF 中设置“AE 记录表”，要求研究者如实填写AE的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。判断AE 与试验药物的关系。AE与试验药物因果关系判断，采用卫生部药物不良反应监察中心制定的药品与不良反应（ADR）因果关系判断标准。因果判断的有关指标：①开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系。②可疑的不良反应是否符合该药物已知的不良反应类型。③所可疑的不良反应是否可以用相关的病理状况、合并用药、现用疗法、曾用疗法来解释。④停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻或消失。⑤再次接触同样药物后是否再次出现同样反应。因果关系判断标准见表1，将肯定、很可能、可能、可疑4项视为药物的不良反应。

4.7.4严重不良事件的处理

4.7.5未缓解的不良事件

4.8 有效性评价

4.8.1基线指标

人口学资料、病程/热程、病情等。

4.8.2诊断指标

胸片、血白细胞及分类、相关病原学检查等。

4.8.3有效性观察指标与时点

4.8.4基于证候的症状体征分级量化

参照《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）制定。标注见表2。

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4.9 试验流程

4.10 数据管理和统计分析

4.10.1数据管理

4.11 质量控制与保证

4.11.1关于病原学检测

4.11.2试验前的研究者培训

4.11.3提高受试者依从性的措施

4.11.4监查与稽查

4.11.5受试者的依从性判定

4.12 试验相关的伦理学要求

4.12.1试验方案的伦理审查

4.12.2风险-受益评估

4.12.3受试儿童招募

4.12.4受试儿童的医疗和保护

4.12.5受试儿童隐私的保护

4.12.6知情同意和知情同意书的签署

4.13 试验结束后的随访和医疗措施

4.14 试验总结与资料保存

4.15 任务分配与预期进度

4.16 各方承担的职责及其他有关规定

申办者、临床研究单位及其研究者，必须按照GCP 的规定以及本方案的约定，承担相应的职责。

4.17 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址

主持本指南制定的专家：

马  融、胡思源、丁  樱

向希雄、杨京华、薛  征

参与本指南审定的专家（以姓氏笔画为序）：

马丙祥、王有鹏、王俊宏

王雪峰、丛  丽、刘  虹

闫慧敏、孙远岭、孙轶秋

李荣辉、李新民、肖和印

吴振起、何  平、张  伟

张葆青、陈永辉、周  盈

郑  健、顾明达、徐荣谦

高树彬、高修安、郭振武

常  克、董幼祺、程  燕

虞坚尔、熊  磊、魏小维。

整理：李井锋

来源：药物评价研究，2015,38（1）

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