9种原料药工艺技术转让一. 四种核苷类抗肿瘤药物 1. 氟达拉滨 磷酸氟达拉滨是一种优良的抗癌药物,主要用于B 细胞慢性淋巴细胞白血病的治疗,同时,大量的临床试验表明,它还对实体瘤、淋巴瘤以及其他类型白血病的疗效也很好[8-9] 。磷酸氟达拉滨的化学各为9-β-D- 阿拉伯呋喃糖-2- 氟腺嘌呤-5′- 单磷酸酯,其结构式如下:
磷酸氟达拉滨是治疗慢性淋巴细胞白血病的最有效的化疗药物。作为二线方案治疗经治复发慢性淋巴细胞白血病可以取得较其它化疗更高的缓解率,作为一线方案对CLL 治疗缓解率可达到70%-80% ,且能有效延长持续缓解期,甚至总生存期。同时,磷酸氟达拉滨还可以联合其它化疗药物治疗淋巴瘤、急性髓性白血病等难治复发性恶性疾病的治疗,其更多的抗癌用途还在不断发现之中。 2. 克拉屈滨克拉屈滨(Cladribine ),化学名为2- 氯-2′- 脱氧腺苷(英文名2-chloro-2'-deoxyadenosine ),其化学结构式为: 克拉屈滨是一种腺苷脱氧酶抑制剂,最早由美国强生集团与美国斯克利普斯研究院开发,1993 年首次在美国上市,主要用于急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、皮肤T 细胞淋巴瘤、毛细胞白血病以及非何杰金氏淋巴瘤等多种肿瘤的治疗。
克拉屈滨起初只作为合成2- 脱氧核苷的中间体,直到1984 年才发现它对治疗淋巴瘤具有良好药效;2003 年克拉屈滨获得欧盟CPMP 批准,用于毛细胞白血病的治疗;2006 年,雪兰诺公司(Serono )宣布治疗复发性多发硬化症(MS )的口服克拉屈滨III 期临床研究(CLARITY 研究)工作开始,这项多国籍的研究于2005 年在美之外的地区成功启动,并且将要发展到包括美国的17 个临床试验点;口服克拉屈滨Mylinax 由Teva 公司和Serono 公司联合开发,该药在美国获得了快速评审资格, 2005 年进入了第Ⅲ期临床研究(CLARITY 研究)。
十几年来的临床应用显示出,克拉屈滨可以有效地治疗包括毛细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤以及急性髓细胞白血病等淋巴细胞增殖类疾病。目前克拉屈滨在世界范围内包括美国已广泛上市,在国内只有浙江海正药业生产,因此,研制原料药出口或在国内开发制剂具有重要意义。 3. 阿扎胞苷阿扎胞苷(5-azacitidine ),又名5- 氮杂胞苷、氮胞苷,化学名为4- 氨基-1- (β-D- 呋喃核糖基)-1,3,5- 三嗪-2 (1H )- 酮,为一种白色结晶,CAS :320-67-2 ,分子式为C8H12N4O5 ,分子量为244.20 ,其结构式为:
阿扎胞苷属于胞嘧啶核苷类似物,是一种DNA 甲基转移酶抑制剂,最早由美国Pharmion 制药公司研制上市。2004 年5 月,美国Pharmion 公司的阿扎胞苷获得了美国FDA 批准,主要用于治疗骨髓增生异常综合征的所有亚型,从而成为了全球第一只用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS )的药物。 阿扎胞苷目前在我国还没有生产上市,属于3.1 类新药,鉴于其在国外抗癌临床疗效突出,欧盟已批准为罕用药地位许可,因而在国内研究开发其新药具有重要意义。 4. 地西他滨地西他滨(Decitabine ),又名5- 氮杂-2′- 脱氧胞嘧啶核苷,化学名为4- 氨基-1-(2- 脱氧-β-D- 赤型- 呋喃核糖)-1 ,3 ,5- 三嗪-2(1H)- 酮,CAS No: 2353-33-5 ,分子式:C8H12N4O4 ,分子量:228.20 ,其结构式为: 地西他滨是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物,最早由美国SuperGen 公司研发,它的第三期临床于2004 年完成,首先经欧洲EMEA 于2006 年4 月批准上市,美国FDA 接着于2006 年5 月批准上市,是一种用于治疗骨髓增生异常综合征(简称为MDS )的有效药物。地西他滨是阿扎胞苷(5- 氮杂胞苷)的2′- 脱氧衍生物,其抗癌疗效高于阿扎胞苷,自开发上市以来发展非常迅速,由于它具有直接作用于DNA 的独特作用机理,已被美国推荐为治疗MDS 的优先用药,鉴于我国对MDS 一直缺乏有效的治疗手段,由西安杨森公司申请的地西他滨注射液作为中国唯一能有效延缓MDS 疾病进程的药物,2009 年被SFDA 批准成为国内第一个免临床试验直接批准上市的新药,至今仍是独家生产,并且原料药在国内仍然为第3.1 类新药,因此,研究开发地西他滨原料药,对原料药出口国外或加快国内制剂研究都具有重要意义。 二. 伊马替尼、达沙替尼 1. 伊马替尼甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate ),化学名为:4- (4- 甲基哌嗪基-1- 甲基)-N-{4- 甲基-3-[4- (3- 吡啶基)嘧啶-2- 氨基]}- 苯甲酰胺甲磺酸盐,属于2- 苯胺基嘧啶的衍生物,是瑞士诺华(Novartis )公司研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。甲磺酸伊马替尼于2001 年5 月1 日在美国以Glivec 批准上市,其适应症为慢性粒细胞白血病加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者。2002 年2 月又批准了此药的第二个适应症:不能手术的胃肠道基质瘤。伊马替尼在产品问世当年即取得了1.65 亿美元的显赫佳绩,上市3 年后培育成为" 重磅炸弹" 药物,到2004 年已达到了16.34 亿美元,与上一年同比增长了10 倍。该药已在世界90 多个国家和地区销售,到2008 年全球超过了30 亿美元的市场规模,2009 年全球销售额超过40 亿美元的市场。 从目前增长趋势分析,2011 年-2013 年全球将超过60 亿美元的市场规模。我国于2002 年4 月17 日以格列卫(Glivec) 之名批准上市,产品入市后起步较快,早已成为销售达亿元以上的抗癌药物,该产品专利将于2018 年到期。现阶段,国内只有少数几家公司在开发此产品,且处于早期研发阶段。因此,对其合成工艺进行研究具有重大实际价值。 2. 达沙替尼达沙替尼,用于已经治疗,包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。同时,FDA 也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。 三. 伐地那非伐地那非(Vardenafil) 是目前世界上最新勃起功能障碍症(ED) 治疗领域的最新药物,是德国拜耳(Bayer )与葛兰素史克(Glaxo Smith Kline )公司经过多年研制开发的,是通过抑制5 型磷酸二脂酶(PDE-5) 起作用的,同西地那非(伟哥)相比,它有以下优点:用量少,只需20mg( 西地那非需要120mg-150mg) 。起效时间快,15 至30 分钟之内见效。副作用小,但因个体的差异,仍有不足2% 的人会略感轻微头痛。溶于水和乙醇的特性,是目前做壮阳酒类、软胶囊及口服液的理想原料。伐地那非已在2003 年8 月份获美国FDA 批准在美国,欧盟也已上市。奥翔精细化工凭借强大的科研力量和资金实力,成功开发出来,率先在国内推出了国内壮阳类市场中的极品-- 伐地那非。伐地那非完全溶于水和乙醇的特点,使之成为目前制作保健壮阳酒、口服液、饮剂、软胶囊厂家最理想并首选的原料:另外用最少,起效时间特快,安全性高也已获得其他高端壮阳产品生产厂家的青睐。伐地那非(Vardenafil) 经过大量临床研究表明,作为新一代磷酸二酯酶5 (PDE5 )抑制剂,盐酸伐地那非(艾力达)具有强效、高选择、耐受性良好等特点,其问世给勃起功能障碍(ED )的治疗带来了新的选择。 伐地那非专利2017 年到期,为仿制药市场带来巨大的前景。 四. 卡培他滨卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物,由罗氏公司研制,商品名称为希罗达,能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质(protein)合成。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌,直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。
五. 雷尼酸锶 雷奈酸锶(Strontium Ranelate)化学名为5-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二锶盐,是惟一具有双重作用机制的新一类抗骨质疏松药物, 具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的双重作用, 能降低骨折风险, 增强骨强度与骨密度, 克服了以往药物作用单一的弊端, 不影响骨骼矿化, 不改变骨结构晶体。对降低骨折风险、增强骨强度和骨密度疗效肯定, 耐受性好, 且不良反应小, 有应用前景,是目前公认的用于预防和治疗绝经期骨质疏松所致骨折的第一新药。 以上9 种原料药合成工艺技术转让,价格易谈。以上十种原料药纯度>98% ,大部分产品纯度>99.5%, 单杂<0.1% ,有完善的质量控制方法。其中伊马替尼、伐地那非、氟达拉滨、克拉屈滨、阿扎胞苷、地西他宾、雷尼酸锶7 种原料药已完成中式工艺,实现400g 左右的放大生产。另外,本人提供各类测试服务,包括NMR 、HPLC 、MS 、HPLC-MS 、红外、热分析、单晶衍射。有意者联系:15171420204 QQ :506729512 非诚勿扰。
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