欧盟药物警戒信息监管体系的分析与借鉴

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药物警戒（Pharmacovigilance）是一门关于发现、评估、理解和预防药物不良反应，特别是药品长期和短期副作用的药理学科。1974年，药物警戒的提法在法国问世，当时药物警戒主要强调药品不良反应监测[1]。而今天，随着药物警戒的广泛使用和发展，使人们对其有了更深入的理解和认识。药物警戒不限于不良反应，还包括了对药品误用或滥用的警戒，因此其实际上涵盖了临床与药品有关的安全性问题或药源性损害，它不仅包括了药品的上市后监测，而且还扩展到了药品的上市前临床研究阶段，贯穿了药品的整个生命周期。
    1992年，欧盟专家组对药物警戒的定义为[2]：对药品，特别是对其在正常用法用量下出现的非需要的效应，进行有关信息的收集与评价的体系，也应包括常见的药品误用与严重的药物滥用信息的收集。世界卫生组织（WHO）关于药物警戒的定义和目的描述为[3]：药物警戒是与发现、评价、理解和预防ADR或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。
    欧盟的药物警戒体系在欧洲的药物监管和不良反应监测方面发挥了重要的作用，值得我们学习和借鉴。本文主要对欧盟药物警戒体系进行介绍和分析，并结合我国药物警戒的现状提出相关的建议。    2 欧盟药物警戒主要机构介绍
    2.1 欧洲委员会
    欧洲委员会是授予药品在欧盟范围内上市许可的权利当局。
    2.2 欧洲药品局
    欧洲药品局前身为欧洲药品评价局，于1995年正式成立，2004年更名为欧洲药品局。欧洲药品局的主要职责是对人用药物和兽用药物进行评估和监督。药品经过欧洲药品局的研究后才有可能在欧盟范围内销售。在欧盟，药品局的职责还在于对欧洲药物警戒系统的协调支持，并提供对药物使用的有效性和安全性的建议。
    2.2.1 秘书处 欧洲药品局秘书处的作用在于协调欧盟各成员国药品上市许可的授予过程，监管上市药品，协调与监督上市许可持有者履行药物警戒义务。并分析不良反应数据库相关数据，评估药品不良反应信息，提供药物警戒的建议[4]。
    2.2.2 人用药委员会 人用药委员会承担欧盟药物警戒的职责，在药物警戒工作组的协助下，对向欧洲药品局申请上市许可授权的药品进行评估，并出具评估报告。
    2.2.3 药物警戒工作组 药物警戒工作组是欧洲药品局下设的工作组之一。由欧盟各成员国的药品主管当局或其他专业机构的专家组成，工作组每年会定期举行11次会议。从2009年9月开始，药物警戒工作组在每次会议后出版月度报告（详见欧洲药品局网站http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp.）。工作组的主要职责在于为欧盟各成员国提供关于药物警戒的对话论坛，并按照人用药委员会的要求，审查获得集中授权上市许可药品的安全性，并提出药物安全性方面的建议。
    2.2.4 成员国主管当局 成员国主管当局的药物警戒系统，职责在于收集药品不良反应，评估药品利益-风险相关信息，监控其领域内的上市药品安全性信息，监督上市许可持有者履行药物警戒义务。
    3 欧盟药物警戒监测体系的组成
    欧盟药物警戒监测主要由不良反应报告、定期安全性更新报告、上市后安全研究和持续性利益-风险评估四部分组成。
    3.1 欧盟药物不良反应报告体系
    欧盟药物不良反应报告体系以自发报告系统为主，结合强制性报告体系。其中，自发报告体系分为正式和非正式两种。正式报告是由专门的国家药物监测机构组织的药物不良反应报告，该机构还负责对上报的不良反应进行评估和总结。非正式报告主要来自于期刊报道。强制报告体系主要针对制药企业。
    对于不同情况下的不良反应报告形式，欧盟都有相关的明确规定。例如，严重不良事件均要求生产企业人员、药物警戒工作人员、临床研究人员等，在获知报告后立即上报到不良事件发生的成员国主管当局，且必须在获知报告的15日内上报。
    3.2 定期安全性更新报告
    定期安全性更新报告（Periodic Safety Update Report，PSUR）于1996年11月6日在人用药品注册技术要求国际协调会议（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH）进程第四阶段被采纳，列入ICH指导原则E2C临床安全性数据管理中，要求药品生产企业负责[5]。拥有欧盟内部上市许可的药品公司，必须向其成员国主管当局的药品不良反应监测机构定期提交安全性更新报告。在药品获得欧盟许可后2年内，一般要求6个月报告一次。
    报告内容包括药物安全性研究的总体评价，对于新出现的安全问题的风险利益评估，既往未明确的毒理研究资料、滥用情况、妊娠哺乳用药情况等。报告的目的是向欧盟提供世界范围内药品安全方面的最新数据。
    3.3 上市后安全研究
    该研究主要针对一些特定情况的药物，例如新化学结构的药物，无法确定药物的安全性等。一般用于评估上市药品的临床安全性，识别以前可能没发生过的潜在安全性问题，或者确认上市药品的预期安全性情况。
    3.4 上市后药物的风险利益评估
    上市后的用药人群数量，以及用药的方法，都与临床试验阶段不同，因此对其进行监测，会得到新的安全性信息。上市许可持有者和成员国主管当局，都需要在药品上市后，对其利益或风险进行持续的评估。上市许可持有者的负责药物警戒的人员，需要向主管当局提供关于药品有效性和风险的信息，包括上市后安全研究的信息。
    3.5 欧盟药品风险管理策略
    欧洲风险管理策略是HMA（Heads of Medicines Agencies）网络发起的一项持续多年的计划，旨在执行有效的措施用以加强药物警戒系统，使其在药品的生命周期中能较早地发现、评估药物的风险，并使其风险能减少到最小限度[5]。
    欧洲药品局在PROTECT计划中扮演着集中协调的角色，并着重承担着药物安全监测持续发展的责任。PROTECT是欧洲创新药物行动（Innovative Medicines Initiative，IMI）的一项计划，旨在采用创新的技术和方法，加强对药物的风险和获益的监测，并提高对不良反应的早期测定及评估。除此之外，欧洲药品局为欧洲药物流行病学与药物警戒中心网络计划（European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance，ENCePP）提供支持，该网络计划旨在支持对于特殊药物的安全/获益方面的独立上市后研究。
    3.6 EudraVigilance系统
    EudraVigilance是在欧盟的区域内，在药品研发和授权上市后的阶段，对可疑不良反应进行报告和评估的数据处理和管理系统。欧洲药品局负责EudraVigilance系统的发展、维持及协调工作。
    EudraVigilance系统具有自动化的安全保障和信息处理机制以及药物警戒数据库，可以提供信息查询和追踪。它对在欧盟范围内进行的药物医疗使用或者临床试验中出现可疑不良反应报告进行存储。欧洲药品局和各国主管当局合作对报告案例进行统计分析及临床观察，可以从收集到的已知不良反应中检测出未知的可疑不良反应信号以及其他的新信息，并由人用药委员会和药物警戒工作组对其信号和信息进行评估。目前EudraVigilance的数据未对一般大众开放使用。
    EudraVigilance系统的作用在于使可疑药品不良反应信息可以在欧洲药品局、成员国主管当局、上市许可持有者、临床试验申办者之间进行电子化的交流，可早期检测出与药品有关的潜在的安全性信号，并持续监测和评估潜在的与报告的不良反应相关的安全性问题等。
    4 欧盟的药物警戒系统对我国药物警戒的借鉴和指导
    4.1 我国的药物警戒发展现状
    近年来，我国的不良反应监测体系和药物警戒发展迅速。1999年，《药品不良反应监测管理办法（试行）》的颁布，标志我国正式实施药品不良反应报告制度。2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立，并建成覆盖全国的ADR监测信息网络系统，每年上报的ADR报告也在不断增加，并对收集到的不良反应报告进行统计分析及评价。2004年《药品不良反应报告与监测管理办法》的颁布，推动了我国药物警戒的发展和药品不良反应突发事件预警机制的建立[6]。但还存在许多不足之处，主要表现在以下几个方面：
    从不良反应监测来看，严重不良反应病例漏报、延迟报告普遍存在，有效利用不高。目前不良反应监测中心收集到的大部分报告为已知ADR，有意义的报告严重不足，由企业上报的ADR报告不到7%，报告主要来源于医疗机构，并且ADR报告质量参差不齐，从数量和质量上来说都无法满足监测体系发现信号和开展风险管理的要求。从对报告的利用来看，目前尚未有非常先进及科学的评价分析体系对报告进行深入挖掘和利用，并对其中潜在的风险进行预警。
    完整的药物警戒应该包括所有与药物安全性相关的环节与因素，但现阶段我国实行的不良反应监测大都停留在上市后药品这一块。从长期的发展趋势来看，应在新药开发早期，就制定一套完整的风险管理计划和药物警戒措施，并伴随在药物的整个生命周期中。
    4.2 欧盟的药物警戒系统对我国的启示
    4.2.1 完善我国不良反应报告制度 欧盟的药物不良反应报告体系为自发报告系统结合强制性报告体系，对制药企业采取强制报告体系，并要求企业提交定期安全性报告，且自发报告体系中还包括了对于不良反应的文献报道。欧盟对于上报的形式、上报时限、上报格式方面都进行了详细的规定，这样收集到的不良反应信息会非常全面，且确保收集到的报告具有完备性，可以尽量杜绝漏报和重复报告。我国目前采用的自愿报告体系很大程度上存在漏报现象，可以借鉴欧盟的报告体系，完善我国的不良反应报告制度，使其能更广泛和全面地收集到准确的不良反应信息。
    4.2.2 完善我国不良反应监测体系 欧盟对于在其领域收集到的不良反应信息，用EudraVigilance系统进行数据的存储和管理，由人用药委员会和药物警戒工作组对信号和信息进行评估。其电子报告使用最新版的MedDRA规定的医学术语，并按照ICH标准进行文件的传送。其药品不良反应信息可以在欧盟范围内进行电子化的交流。而且设置了药物警戒工作组，为欧盟各成员国提供关于药物警戒的对话论坛。可以看出欧盟的不良反应监测和药物警戒体系是非常系统而且全面的，各国之间的沟通和交流非常畅通。我国虽然建成覆盖全国的ADR监测信息网络系统，但目前很多市级药品监管部门的ADR监测工作和制度还不是非常健全，还不能完成国家ADR监测中心要求各地区建立相应的计算机监测报告网络，实行在线报告的工作。因此，需要不断完善我国的ADR监测网络体系，密切加强国家ADR监测中心与各级ADR监测中心的联系，并采用标准的不良反应报告术语（如MedDRA或WHO-ART），便于对报告进行统计和分析。
    4.2.3 采用科学的评价体系 目前我国ADR监测还没有一套科学的决策机制和评价体系，对于收集到的不良反应信息的分析不够深入。我们需要借鉴国外的信息评价方法和技术，采用先进的数据分析手段，对ADR数据进行深入挖掘和分析，及时发现和评估药品风险，制定药物警戒计划，更好地保障人们的用药安全。例如，流行病学的研究方法有观察性研究、实验性研究以及数学模型研究等，可以作为不良反应宏观研究手段的借鉴方法，提供有关药物在人群应用中的利弊分析，为药品上市后监测、上市药品再评价和临床合理用药提供决策依据。并可采用数据挖掘技术，自动发现隐藏在大量信息中的模式或规律，及时准确地获得安全信号，及时发布预警信息，更好地指导合理用药。
    4.2.4 制定完整的风险管理计划和药物警戒措施 药物警戒贯穿药物的整个生命周期，除了对于药物上市后的监测外，还应该加强对于上市前的药物监测。欧盟制定的风险管理策略和欧洲药物创新行动，都是旨在加强药物警戒系统，使其在药品的生命周期中能较早的发现、评估药物的风险，并使其风险能减少到最小限度。因此，我国也应该制定相应的计划和措施，对上市前和上市后的药物不良反应进行分析评价和风险评估，及时终止高危药物的开发，保护受试者的权益，提出并发布预警信息，指导公众安全用药，最大程度地减少药害事件的发生。