免疫疗法如何照进现实

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    [编者按] 免疫疗法是最近所有抗癌会议上最热门的话题，顶级制药公司都在开发这类药物项目。在《科学》杂志评选出的2013年度突破性科学成就名单上，免疫疗法名列其中。帕特里夏·霍洛威尔的故事讲述了免疫疗法如何从一个设想转变成为医疗现实。

    80岁的帕特里夏·霍洛威尔(Patricia Hollowell)在2012年4月被诊断患上了黑素瘤。她在家乡科罗拉多州大章克辛市连续做了3次手术，从她的头部切除了肿瘤，但是，手术并没有防止肿瘤复发，而且迅速蔓延到了她的颈部和淋巴结。那一年6月，在第3次手术之后从医院回到家的那一天，她的丈夫发生了严重的中风，并在一周之后死去。她回忆说：“这个夏天就像一个地狱，好像一切都结束了。”这并不是霍洛威尔第一次患上癌症，30年前，她在患上了乳腺癌和结肠癌之后，幸运地活了下来。这一次，在手术失败和癌症快速扩散之后，她盘算着，她的好运将会走到尽头。医生告诉她，她唯一的希望是参加一项临床试验，这项试验涉及到癌症免疫治疗新药。

    于是，霍洛威尔搬到了加州圣拉斐尔，和女儿住在了一起。在那里，她被纳入参加加州大学旧金山分校(UCSF)的一项试验，这项试验的负责人是UCSF海伦—迪勒综合癌症中心黑素瘤临床研究主任阿迪尔·达乌德(Adil Daud)。2013年6月，霍洛威尔开始每两周周四使用一次抗体，目标是PD-1免疫抑制剂。“在一个月之内，我的医生看到了变化，身上的肿瘤消失了。对我来说，这绝对是一个奇迹。”霍洛威尔说。

    达乌德表示，使用PD-1抗体已成为治疗黑素瘤的“规则改变者”。仅仅在几年前，在达乌德的患者中，大约有10%通过免疫治疗让他们的肿瘤得到了缩小，今天，这种治疗反应率已提高到30%~50%。这与化疗药仅有10%的反应率形成了鲜明的对比，而且化疗药是一种短暂的解决方案。达乌德表示，即使在目前，免疫疗法还不是一件确凿无疑的事情，但通过采用PD-1抗体产生积极的反应正变得越来越有可能。达乌德说：“未来几年我们力争将反应率提高到50%以上。”

    对霍洛威尔来说，如果2月底她的PET扫描显示出身体目前不存在肿瘤，那么，每月两次前往UCSF接受治疗很快就会结束。她说：“我感觉真的很好。唯一不好的是，我有点累。” 治疗患者而不是疾病

    UCSF医学副教授劳伦斯·方(Lawrence Fong)是该大学扩大使用免疫疗法的主要研究人员之一，他表示，在很长一段时间里，人们不相信这是可以做到的。他说：“现在，我们可以通过对患者(而不是疾病)进行治疗，来对付癌症，这是一个最大的变化。我们不必使用化疗或放疗来杀死癌细胞，也不用手术就可以达到治疗癌症的目的。”UCSF的研究人员识别出了一些细胞受体(比如CTLA-4和PD-1)，它们会对免疫系统产生制约作用，从而限制其做出反应。

    通过使用抗体来抑制这些阻碍性受体，允许免疫系统做出积极的反应，医生们已经看到患有转移性黑素瘤和肺癌的患者出现了极好的反应。如果对这两种癌症采用传统治疗方法，它们几乎总是致命的。免疫疗法已在治疗膀胱癌、前列腺癌、肾癌和骨髓癌方面取得成功。

    劳伦斯·方说：“这是一个激进的想法：即人体具备了战胜癌症的能力，药物的作用就是寻找一种方法，让人体执行它天生能实施的自愈工作。过去两年来，很少有人会预测情况将发生180度的变化。”自从詹姆斯·艾利森(James Allison)博士在加州大学伯克利分校开发出第一只可提高转移性黑素瘤患者生存几率的药物以来，抗癌领域的大门一下子打开了。这只名为CTLA-4的抗体药ipilimumab于2011年获得了FDA的批准。

    艾利森现在担任德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学系主任，由于其开创性发明，去年12月，他荣获2014年生命科学突破奖。与艾利森联手开发ipilimumab的马克斯·克鲁默尔(Max Krummel)当年是艾利森实验室的一名研究生，现在他是UCSF的病理学教授。

    事实上，免疫疗法在近年来召开的有关抗癌会议上一直是一个热门话题，所有顶级制药公司都在开发免疫治疗药物项目。在《科学》杂志评选出的2013年度突破性科学成就名单上，免疫疗法名列其中。布鲁斯通所在的UCSF实验室率先指明了CTLA-4可关闭免疫系统的T细胞攻击作用，当时该实验室正在对CTLA-4应用于器官移植和自身免疫性疾病进行研究。这一发现为艾利森应用于癌症治疗铺平了道路。布鲁斯通谈到，加州大学在这一治疗领域处在前沿，近年来在细胞治疗方面开展许多工作，这种治疗使用了取自患者的干细胞，对导致疾病的基因突变进行纠正，并将“经过基因修正”后的细胞返还给患者，用于治疗。

    这项工作是UCSF致力于精准施药(precision medicine)的一部分，目的是充分利用来自患者丰富的基因组、临床和环境数据，针对人类疾病开发更加有效甚至是预防性药物。布鲁斯通说：“这是一个巨大的变化，这种转变不仅从患者的角度出发，而且也有助于我们了解癌症和免疫系统之间的关系，以及如何治疗疾病。”

    免疫疗法未解的谜团

    虽然取得了巨大成功，且未来前景看好，但研究人员仍然感到不解的是：为何免疫疗法对一些癌症患者具有治疗作用，而其他患者无法从中得益。布鲁斯通补充说：“我们已有了患者在接受免疫疗法之后存活了很长的时间，现在可以开始找出其中的原因。这恰恰是我们目前在实验室里所专注的工作。”在劳伦斯·方的实验室里，他的团队正在对前列腺癌患者的免疫系统活动进行研究，以试图确定在哪些情况下，免疫反应被激活，T细胞是否攻击癌细胞，以及为什么会攻击。劳伦斯·方经常与UCSF海伦—迪勒家庭综合癌症中心的副主任埃里克·斯摩尔(Eric Small)开展合作。

    其中一个最有希望的途径是将免疫治疗药物结合在一起。劳伦斯·方的实验室正在对免疫治疗药物开展几项研究，包括对sipueleucel-T和ipilimumab开展一项组合试验。UCSF微生物学和免疫学系主任刘易斯·拉尼尔(Lewis Lanier)与劳伦斯·方对癌症如何影响免疫系统的天然反应展开研究。拉尼尔表示，对许多极具侵略性的晚期癌症，免疫疗法将不会取代诸如化疗、放疗和手术这些传统的癌症治疗方法，但是，它可以成为一种补充疗法。

    拉尼尔说，化疗可以将肿瘤缩小95%，但是，只要你将一个癌细胞留下来，它就会重新复发。因此，如果癌症进入了一个相当晚期的阶段，你可以采用化疗来赢得时间，让肿瘤真正缩小，随后使用免疫药物。当加州埃尔多拉多山地区的罗伯特·布鲁斯(Robert Bruce)在2011年3月被诊断患上了Ⅳ期黑素瘤时，他的肿瘤已扩散到了他的肺部，肋骨和淋巴结。布鲁斯经历了一轮残酷的生物化疗，也就是将传统的化疗药物与免疫治疗药物结合在一起。治疗似乎并没有发挥作用，而对大多数Ⅳ期黑素瘤患者来说，存活时间在6~9个月。

    他开始读到新一代免疫反应良好的药物的有关新闻，并被UCSF接纳，参加达乌德针对PD-1抗体开展的试验工作。布鲁斯说：“到了第8周，我接受了第一次扫描，结果显示，我的肿瘤负荷量减少了20%~30%。”每隔两个星期，他看着自己的肿瘤在缩小，现在，这些肿瘤几乎不存在了。他说：“我觉得自己就像是一个在圣诞节早晨起床的孩子，我今年60岁了，我在盘算着做一些原以为做不到的事情，比如照看孙子，凡此种种。”(作者/Michael Howerton 翻译/王迪 来源/加州大学旧金山分校网 原文标题/Killing Cancer Through the Immune System）

    免疫疗法的拐点尚未到来

    毫无疑问，癌症免疫疗法正逐渐成为治疗致命疾病的前景最看好的新方法之一。如果人体自己能够治愈最具侵略性和最致命的肿瘤，那会怎么样?过去几年，这个设想已从一个概念转变成为医疗现实。研究人员对免疫疗法作为杀死癌细胞的一种强大、有效和持久的解决方案展开研究。

    长期以来，癌症的一个混杂特征就是，虽然人体会对病毒积极“巡查”，但它往往让致命的癌细胞成为漏网之鱼，独自腐烂、变异和传播。人体免疫系统在设计上存在这个盲点：免疫系统具有攻击自身的能力，会导致自身免疫性疾病，因此，作为一种保护措施，它会遮蔽自己的组织。几十年来，科学家一直认为，癌症超出了人体天然的防御范围。但经历了几十年的怀疑之后，新一代药物证明并非如此，人们逐渐认识到，免疫系统可以通过“训练”来根除和消灭这些恶性细胞。

    这种治疗包括注入抗体、增强免疫系统，从而识别癌细胞，并攻击它们。更重要的是，由于免疫系统具有记忆内存，它会继续追踪癌细胞，因此，免疫系统的反应会更加持久和更加完整。不过，这种治疗并不对每一个人有效，研究人员还不明白这究竟是为什么。但是，一旦它发挥作用，所产生的结果会给人留下深刻的印象。虽然科研人员和研究机构在试图开发用来治疗癌症的免疫疗法方面有30年的历史，但科学家只是在过去10年才取得突破，利用免疫疗法对癌症产生了影响。人类目前还没有到达免疫疗法的拐点。在未来几年里，它将带来一场革命，并影响到治疗癌症的方式。(王迪)