2013生物类似物全球同此凉热

惜姌

    本期“守望重磅炸弹”栏目关注2013年生物类似物的全球定义。从韩国到欧美再到中国，作者用新闻评述式的文字点评了各国对于建立清晰透明的监管审批制度和开发策略。

    作者的话：

    2013年继续见证关于生物类似物可互换性和可替代性及命名原则的争论。这些讨论的背后有对科学的探讨，也有各方利益的博弈。中国药监审评部门在2013年开始着手生物类似物指导原则的调研和起草等相关工作，这对于我国的生物制药行业来说无疑是一个鼓舞人心的消息。但急于求成、齐头并进是生物类似物开发之大忌。

    刚刚过去的2013年是生物类似物(biosimilars)领域非常活跃的一年，其中最为引人注目的不外乎欧盟药品管理局(EMA)批准第一个单克隆抗体生物类似物在欧洲上市。这是由韩国一家生物技术公司Celltrion开发的英夫利昔单抗(infliximab)生物类似物，商品名为Inflectra，所批准的适应证与参比药Remicade的适应证相同，包括类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎和银屑病。虽然在此之前已有不少生物类似物获准上市，但由亚洲研制的首个单抗生物类似物的批准把全球该领域的开发和审批推上了一个新的高度。

    敏感人群中高度相似

    顾名思义，所谓“类似”，就是与原研药或参比产品对比，只是相似，而不是相同。

    与化学仿制药分子量小、结构确定、化学合成及生产工艺明确、杂质等可通过理化方法检测控制等特点不同，生物制品是从生物体或细胞系统中制取，分子量大、结构复杂、不易定性，生产过程依赖于高度复杂的工艺，产品的生物活性、安全性和有效性与结构的复杂性及工艺相关，这些特点从根本上决定了大分子的生物制品不可能被“仿制”出完全相同的分子结构，也决定了对生物类似物的开发和审批必须有与化学仿制药不同的思维和角度。

    无论是美国FDA还是EMA或其他国家监管部门的规章、指南都强调了“相似性”。生物类似物指的是一个生物制品，尽管在非临床活性组成成分与参比产品相比有细微的差异，但两者高度相似，而且与参比产品在质量、纯度和活性上没有临床意义上的差异。也就是说，生物类似物的成功开发，完全依赖于研发单位能提供在研产品质量、安全性和疗效的数据，证明与参比品的“高度相似”。在这里，研究的目的不是为了再次证明在研产品的有效性、或者证明其已知的利益-风险比，而是为了证明在研产品在敏感人群中与参比产品高度相似的安全性和有效性。

    显而易见，与参比品直接对比进行可比性研究必不可少，通过结构、理化特性和质量可比性研究、非临床和临床对比研究来排除与参比产品相比有临床意义差异的可能性，从而得出“高度相似”的结论。

    开发原则循序渐进

    正因为生物制品本身的复杂多样，生物类似物的开发也不像化学仿制药一样有相对固定的模式。生物类似物的开发必须按照循序渐进的原则，从选择候选产品、确定参比产品的特征及其批次间的差异、确定可比性研究的条件和合格标准，到确定符合产品要求的工艺条件以及非临床和临床研究，都必须在完成前一阶段的对比研究后，再进入下一阶段的研究。前一阶段相似性结果越充分，后续阶段的研究就更能有的放矢，甚至事半功倍。急于求成、齐头并进则是生物类似物开发之大忌。

    虽然英夫利昔单抗生物类似物Inflectra只进行了部分适应证的临床研究，但却获准用于参比产品所有的适应证，这说明如果有足够充分的理由，生物类似物的开发并不一定需要重复进行所有适应证的临床研究。但是，Inflectra可能只是少数的个例，因为至今我们对生物类似物开发积累的经验还太少。

    和化学仿制药不同，生物类似物适应证的外推，还要考虑到不同疾病生理病理学的不同，同一药物在不同疾病作用机理、药代动力学以及治疗方案的不同、不同适应证之间免疫原性的不同等因素。而免疫原性则是生物制品包括生物类似物开发中特别需要重视的问题。

    各方利益博弈

    2013年继续见证了关于生物类似物的可互换性和可替代性以及命名原则的讨论和争论。迄今，除美国的法律授权，FDA可以指定一个生物类似物与原研参比产品互换外，其他国家的法规和指南对此则是空白或是言之不详。比如在欧盟，EMA无权决定生物类似物的可互换性，能否互换由各成员国决定，而至今已有15个国家禁止自动替换。

    即使在美国，FDA也尚未出台对生物类似物可互换性的具体要求和指南，因此实际操作的实现尚待时日。同时，美国一些州在药师是否可以替换生物类似物的规定中也推出不同的法律要求，即使允许替换，也往往要求告知病人或其主治医师。

    命名问题同样是个热门话题。2013年10月22日在日内瓦举行的世界卫生组织第57次药物国际非专利名称(INN)咨询会上，对生物类似物的INN命名是否沿用参比产品的INN名称，还是应该有所区别的争论依然非常热烈。这些现象恰恰说明了各方对生物类似物开发、使用、监管的热切关注，这些讨论的背后有着对科学的探讨，如对生物类似物安全性监测和对其潜在的免疫原性的担心，也有着各方利益的博弈。

    自从EMA在近10年前第一个颁布有关生物类似物的法规以来，已有近20个国家和地区先后颁布了与生物类似物相关的规章或指南。最新加入这一行列的是哥伦比亚，它在2013年发布了包括生物类似物内容在内的有关生物制品的指南草案。虽然该领域的研究和监管的发展时间不长，但国际上对许多重要问题已逐步形成共识，并正进一步深入探讨，走向成熟。监管部门的政策、规章和指南是指引一个行业和领域发展的重要指针。

    中国不失时机

    近年来，我国生物制药业在此领域也非常活跃，国内领先的创新型生物制药企业开始按更接近国际要求的高标准开发生物类似物。

    我国药监审评部门在2013年也开始着手有关生物类似物指导原则的调研和起草等相关工作，这对于我国的生物制药行业来说无疑是一个鼓舞人心的消息。

    如何结合我国目前的具体国情，又不失时机地与先进国家的要求和国际上的共识接轨，是鼓励开发高水平、高质量的生物类似物和促进我国生物制药产业健康发展的契机。要既能尽快开发出高质、安全、有效的生物类似物，造福广大患者，又要有长远的眼光，让我国生物类似物的开发和管理逐步达到国际先进国家水平，让中国开发的生物类似物在国际市场上占有一席之地，让来自中国的声音在国际生物类似物监管论坛上更有话语权，是我们的希望与期待。（苏岭）

    (本文作者系盛德国际律师事务所生命科学战略顾问、中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心研究员、药物信息协会(DIA)全球理事会前任主席)