如何看待临床试验的不确定性

惜姌

前美国药物公司首席官呼吁对结果分析实施欺骗行为进行定罪。

Scott Harkonen 曾经一位制药经理人，也是社会精英，但是目前，他处于软禁状态，且面临着专业除名。其罪行为：歪曲科学数据。但是 Harkonen 本人却对美国最高法院反驳说他自己并没有歪曲任何数据。
在 2009 年，联邦检查官将其定性为通信欺诈罪-----通过使用虚假通信从而获取金钱-----因为他对一项临床试验的结果大肆宣传，并鼓励患者使用现已成为他前公司的未经批准的治疗肺部疾病药物。十八个月以后，一名法官判他 6 个月家庭监禁及两万美元罚金。今年 3 月份，一名联邦成员呼吁法庭支持该判决。
美国最高法院将尽快决定是否审理 Harkonen 的最上诉。 Harkonen 的支持者（包括统计人员、临床研究者和法学家）说道：“对他的定罪是基于对统计学理解不够，这样就可以设置一个可为拨款申请及论文定罪的先例。”
Steven Goodman 是加利福尼亚州斯坦福大学的一名流行病学专家，他说道：“一个人不想因为一个许多科学家都做过的行为而获罪，事实上，思考对医学研究至关重要。”故他已经做了一个支持 Harkonen 的简要文件。
美国政府将该案视为一个对那些非法推广药品者的警告。在 Harkonen 定罪后，该研究的主要研究者说：“ Harkonen 就有关临床试验的结果对公众撒谎。”该案的焦点在于一项由 InterMune 赞助的临床试验。 InterMune 是一家位于加利福尼亚州布里斯班的医药公司，1998 年至 2003 年间 Harkonen 在该公司任职。该试验旨在探究一种名为 γ-干扰素的药物是否对特发性肺纤维化（ IPF ）有所帮助。目前特发性肺纤维化尚不可治愈。γ-干扰素一直作为干扰素来买，且已经被批准用于治疗一种罕见的免疫疾病，但还未被批准用于治疗特发性肺纤维化。
该试验结果依照受试者存活率及肺功能来评定，为试验的主要疗效指标或目标。主要疗效指标在试验开始前就已制定。2002 年 8 月 16 日， Harkonen 和公司其他高管知晓被施以 γ-抗生素的 162 名受试者的临床结局并不比另 168 例对照受试者的临床结局要好。试验组比对照组的死亡人数稍微少了一些，但是这在统计学上并无意义，因为这种非药物原因的概率大于 5%，这是一个被广泛接受的统计学阈值。

Scott Harkonen 表示自己是清白的

结果是当 InterMune 公司仅对 254 例轻度和中度 IPF 受试者进行分析时，存活率差异并未达到这个重要阈值：药物治疗组 126 例受试者中有 6 例死亡，安慰剂组 128 例受试者有 21 例死亡。但是在开始试验之前，研究人员并未打算做重点分析，统计学人员认为，较之预先规定的测试，这种“事后比较”分析可靠性要小一些。
2002 年 8 月 28 日，该公司发行了一篇通过 Harkonen 认可的通讯稿，通讯稿题为“ InterMune 宣布 III 期试验数据显示干扰素对 IPF 存活率有所改善”。在文中， Harkonen 说：“我们对该实验结果感到极其高兴，试验结果表明，干扰素或可延长患者生命。”公司指出，试验虽然未达到主要疗效指标，但是并不是说那些未被预先指定的生存获益。
越来越多的批评
该通讯稿一经发表便迅速引起了众多关注。西雅图华盛顿大学的生物统计学家 Thomas Fleming 曾任董事会主席，同时他也监控该实验的安全，他告诉 InterMune ：“这是误导，一名美国食品药品安全管理局（ FDA ）的官员告诉公司：“阳性结果不能确定。随后不久，该结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。”
2004 年，美国司法部开始对 Harkonen 指控进行调查，指控内容为 Harkonen 对 IPF 患者及这些患者的医生进行推广γ-干扰素------由于 FDA 并未批准该药用于治疗 IPF ，故该行为属违法行为。依照法庭有关文件，代表曾接受了用于推进γ-干扰素销售的红利，分别从 2000 年的 1100 万美元上升至 2003 年的 1.41 亿美元，大部分用于未被临床试验认可的药物处方。由于在发表的通讯中散布“虚假及误导”信息， Harkonen 被指控通信欺诈罪。他同时也被指控虚假标注，这个指控通常用于检举违背临床试验认可的药物市场。
检举方旨在证明 Harkonen 明知道其中有假并进行误导。陪审团知晓，预先指定的疗效终点是用于评判一个临床试验成功与否的主要标准，同时也知晓事后分析是不太可信的。最后， Harkonen 被定罪为通信欺诈而不是虚假标注的无罪释放。
今年 8 月， Harkonen 的律师准备了一份文件向最高法院进行上诉，主张-----正如他们在最初案例中所做的-----言论自由保护发表科学观点的权利。美国政府将于 11 月上旬做出书面回应。如果最高法院决定受理该案，它将在 2014 年受理该诉讼。
Joseph Zibrak 说：“许多内科医师被该临床试验结果所鼓舞，即使它并未达到临床试验的主要疗效指标。”Joseph Zibrak 是曼彻斯特波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的胸腔内科医生。他通过使用γ-抗生素来治疗一些 IPF 患者，并说，如果一个随访试验由于药物无效而在早期终止，那么直到2007年，保险公司对该药付费。 Zibrak 说：“试验结果表明，这是一个我们应该继续追求的方向。” InterMune 付费给 Zibrak 让他告诉其他内科医师他自己使用γ-抗生素来治疗 IPF 的经验。他将自己的想法整理成册来支持 Harkonen 之前的申诉。
Harkonen 曾付费给 Goodman 让他来做该案的顾问。他主张政府基于谬论对该案审理定性，错误地将统计学意义的阈值与真理相等同。他问到：“在将你投入监狱前你被投入监狱的概率是多大？这就像如果一个天气预报员预测下雨的可能性为 40% 而实际上下雨了却将他投入监狱一样。”
加拿大哈密尔顿麦克马斯特大学的研究者 Gordon Guyatt 同意该说法：“一项临床试验即使没达到它的主要疗效指标，也不意味着药物无效。”此人并未涉及该试验。但是他认为， Harkonen 曲解了试验结果。他又说：“这厮对实验结果的描述极不平衡，很显然，他的描述偏向性很强；但是这种不平衡的描述是否达到了将其送入监狱的地步，我本人也说不清楚。”
Patricia Zettler 是前 FDA 代理律师，她也未扯入该案，目前她是斯坦福大学法律及生物科学学院的任职。她怀疑这个案子会涉及到大多数科学家。她又说道，最高法院不可能审理一个假案，因为言论自由并不是一直被保护的。
Harkonen 面临着专业的制裁：美国政府正力图阻止他为公司工作，以防接受联邦医疗拨款或以防开发需要 FDA 重新审查的新药。2010 年，他从 Comentis 行政长官位置退下。 Comentis 是一家旧金山生物技术公司。但是 Harkonen 告诉《Nature》，他对由于研究对他定罪的影响感到非常担忧。他说：“我决定在这条路上一直向前走，直到法庭让科学顺畅。”
来源：网络转载