药品制剂冻干中的干燥问题

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干燥程序在冻结项目完成之际就已开始了，因为冰的结构与温度和时间有关，延长冻结项目会使浆液的结构发生显著的变化，也说明产品性能缺乏恒定性。
    干燥程序由两个阶段组成。第一阶段是浆液中的冰的升华，可看成是初期干燥。一般这部分的干燥是以搁板温度、产品温度和腔内压力之间的固定关系为特征的。固定其中两个参数，第三个参数也就不变。这样，把搁板温度和腔内压力维持在某个极限范围内，产品温度的升华速率也将维持固定不变。干燥速率不仅和产品的温度有关，且和腔内压力有关。保持某个品温不变，增大腔内压力将会使升华速率下降。另外，如果在干燥的过程中采用了橡塞，那么产品温度必须按橡塞在冷冻干燥时的位置时的状态来确定。
    干燥的第二个阶段称为二次干燥，亦称解吸附干燥。它开始于第一次干燥的结束，即在产品温度接近于初期干燥的搁板温度的时候，再按脱湿机理把余下的水从饼中取走。对某一指定的腔内压力，搁板和品温之间的温度则和留在产品中的自由水有关。当搁板温度接近最高的工艺温度且搁板温度接近品温时，产品中的残余水分将和干燥腔内的总压力和水汽分压力有关。前者可以由一个总压力表确定，然而后者则要由残留气体质谱仪来确定了。
    在确定药品的干燥程序时，必须证明与时间有关的搁板温度，品温和干燥腔内的总压力表现出恒定性。在干燥周期内，尤其是二次干燥终结时，如果能证明出干燥腔内的总压力的时间性能恒定性，干燥程序的可靠性就会增加。温度-时间项目属于第一类性能，而压力则是第二类性能。
1初级干燥(升华)
    如前所述，初级干燥是指冷冻产品中冰的升华。在此过程中，热能通过制品托盘（如果有的话）及玻瓶从搁板转换到冷冻溶液上，传导至升华面；冰的升华以及形成之水蒸汽通过产品的干燥部分到表面层；从产品表面来的水蒸汽通过容器进入冷凝器（冷阱）；水蒸汽在冷凝器中冷凝。
    紧接着冷凝器后的一步是来自冷凝水的热流。在考虑此过程的速率范围时，这最后一步常被忽略，除非冰载荷超过冷凝器的能力。
    1.1热传向药品冻结块的升华表面
    在药品的冷冻干燥中，将热能转换到产品是用导热媒液体在放置玻瓶的搁板内循环的方法来完成。热能来自制品容器的下端，通过传导方式，使冷冻块传导至升华表面。对于由搁板传至每一升华表面上的热能来讲，它得经过搁板、托盘、玻瓶和冷冻溶液的阻碍。
    热量传导至升华表面所经过的中间介质，最大热阻碍是介于容器托盘和搁板以及瓶底和托盘之间的空间。若玻瓶直接置于搁板，热阻则仅包括介于瓶底与搁架的空间。另外，增加干燥腔室的总压力可以极大地增加初级干燥的速率，因为高浓度的气体分子通过中间空间将热能从搁板传至玻瓶，从而使足够的热传向产品。加大不可冷凝蒸汽的压力也可增加加热器和产品之间的热转换。虽然增加干燥腔室压力可提高对产品的热转换，但要考虑的另一个因素，干燥腔室压力究竟要多高，如果干燥腔室压力过高，就有可能阻止来自产品的水蒸汽的转换。同时使产品温度高于始熔温度，最快的干燥速率出现在冷冻溶液和瓶底界面温度最高而又不引起冷冻层的熔化或导致产品破坏时。在冷冻干燥过程中，因为升华本身要求有潜在的热能，如果没有热能传向产品，那么升华冰面的温度就会下降。从理论上来讲，热能传到产品上后应与升华所耗热能量相平衡。如果太多，则过多的热能吸收导致产品温度明显上升，从而引起回熔现象。如果供给太低，则会使升华速率降低。
在升华开始时，转换至产品的热能同升华所需的热能量相平衡。但随着干燥过程的进行，升华表面的缩小，供给热能开始趋于超过所需热能，因为样品干燥层出现给水蒸汽的通路形成了一个阻碍。若这种阻碍足够高，那么即使搁板温度不变，产品温度也会上升。因此干燥过程中，转换至产品的供给热能应该持续地减小。实际上，为了使输入热能与升华所需热能精确地平衡，要不停地减小搁板温度是困难的。不停地降低搁板温度需要使用一台控制设备，且仔细地通过实验找出精确平衡与升华速率的供给热能量减少率。如能做到精确地平衡，那么在整个初级干燥期间，产品温度将保持不变。如果随着过量热的加入而被产品吸收，则可能使冷冻样品与容器壁分离。结果造成介于冷冻样品和玻璃瓶间水蒸汽的积累，严重地减少传向产品的热转换，导致冷冻核的形成，而它熔化后将在样品中产生一潮湿区域。
    1.2冰的升华及水蒸汽通过干燥层的通路
    冰的升华过程取决于产品的温度以及水蒸汽通过产品的干燥部分所遇到的阻力，冰的蒸汽压力是随它本身温度而变化。介于产品和冷凝器之间冰的蒸汽压力梯度，反映了从产品到冷凝器之间的水蒸汽的转换。因此，对于给定冷凝温度来讲，在其它因素相同时，产品温度越高（即冰的蒸汽压力越高），压力差越大，且干燥速率越快。这是冷冻溶液将在不引起中间体的熔化状态下尽可能地接近始熔温度条件下完成干燥的原因。产品的干燥部分对水蒸汽的通路之固态-汽态界面的阻力变化取决于待干燥产品的种类。对于一些产品来讲，是一个严重的问题，因为在干燥部分将会产生很大的压力衰减，而“循环压力冷冻干燥”方法可以解决这个问题。对于药剂溶液来讲，虽然通过干燥层的蒸汽转换阻力随着干燥过程的进行而增加，但在干燥部分上的压降并非是严重问题，除非溶液浓缩度极高。然而，如果能够移去干燥层，那么也将是非常有益的，实际上清除了蒸汽的阻力，干燥速率就会大大增加。如果能够不停地移去待干燥冷冻溶液的干燥部分，事实上就消除了对蒸汽流的阻碍。通常，不停地移去待干燥冷冻溶液的干燥部分的方法不能用于瓶中的溶液。
    1.3固-汽态界面来的水蒸汽转换到冷凝器（冷阱）
    水分子经过干燥层的表面后到达冷凝器，通过工作仓的中间空间使它们从瓶中转移出来。整个干燥期间都要进行密封，如果安置正确，它不会阻碍整个干燥速率。水分子转移到冷凝器的过程主要取决于产品上局部的水分压力。因此，升华将一直持续到产品表面上水分的局部压力等于产品内部冰的蒸汽压力时为止。但是，表面气体分子带来的压力会增加接近完成这种速率。事实上，在产品表面存在的气体分子以及因此产生与水分子的碰撞，而增加了离开一个水分子而又回来一个水分子的可能性。因此，不管是用机械方法去掉它们也好还是通过减少产品上的压力也好，产品上面的气体分子必须除去。
产品上面的气体分子除去的方法，可以将液体置于容器冷冻，空气吹其表面以除去冻结块表面的水分。这种方法不能应用于药剂生产的，因为还有一些困难，如溶液要置于瓶内，需要无菌条件等。然而此方法可看出，在冻干中并不要求真空。大气压下进行冷冻干燥，干燥样品上的总压力并非十分重要，因为水分是用机械方法去掉的。但在真空冷冻干燥中，产品表面上的局部水压是通过总压力来进行控制的，如让我们设想一个干燥腔室处于大气压下，冷冻溶液在-10℃，冷凝器（冷阱）在-80℃的系统。水蒸汽压力在-10℃下为1950μHg，在-80℃时为0.4μHg。尽管有一个很大的蒸汽压力差，其干燥速率仍将很慢，因为在产品上面会立即形成一个水蒸汽界面层，水分子到达冷凝器要沿着随机的扩散通道且经受随机杂乱碰撞。真空泵的作用就是用来减少产品表面上的压力，为水分子创造一个尽可能“自在”的通道（即使其受碰撞机率最小）到达冷凝器。结果告诉我们，为了快速干燥，其一就是要将产品上的总压力减小到零，以使从产品上来的水分子通往冷凝器的道路上尽可能少或不经受碰撞。当然，如此低的干燥腔室压力将导致从搁板上的热能向产品上的转换热效率降低。另外，过低的干燥腔室压力有可能使密封橡胶塞中的挥发性成分逸出，从而污染产品。除此之外，当真空泵在低压下长期工作后，有可能使真空泵油回流。
    对干燥腔室压力进行控制究竟需要多大的压力才行？在介于40～260μHg条件下，单位时间面积上（即通量）瓶内来的水蒸汽流通速率几乎是线性地取决于总的干燥腔室压力。重要的是在从40到260μHg条件下，其水蒸汽通量是双倍的。而从260到1300μHg，通量的增加不显著。对于低始熔温度溶液来讲，如在-35℃到-40℃下，为了不使干燥停止或使产品回熔，对压力的条件有一定限制。对药剂溶液来讲，干燥腔室的总压力低于产品中冰的蒸汽压力时，就会看到干燥速率显著地增强。总之，在初级干燥期间，极高和极低压力之间要求出一个平衡压力。
    1.4水蒸汽在冷凝器中的冷凝
    如果忽略冷凝蒸汽的热流，在水分子从产品中转移出来的过程中，这是最后一步。典型状况是冷凝器温度范围从-50℃到-75℃，在初级干燥期间，产品温度在-10℃到-35℃。取决于产品本身的性质，也可工作于更低温度之下。但是，在-76℃下，冰的蒸汽压力已经相当低了（0.76μHg），使冷凝器工作于更低温度以下也不能得到使干燥速率有任何有意义的增涨。一般最后一步骤通常不会限制整个工艺的干燥速率，除非冷凝器不能满足低温条件，或者设计缺陷或者超过了冷凝器的工作能力。
    1.5低共熔熔化和破坏
    在初级干燥期间，依赖于被干燥溶液的特性，必须避免的两个问题：低共熔熔化（回熔）以及母液被破坏。两者的结果都使产品遭到破坏或者损失冷冻干燥产品的正常理想特性。低共熔熔化包括低共熔态的熔化，从而使冷冻母体出现熔化。它出现在无任何温度改变下，且通过液态的脱水得到干燥，母体被破坏还在升华冰界面上进行。这两种情况同时存在，低共熔熔化发生在能形成真正低熔母体（如氯化钠溶液）身上，而后者则出现在形成冷冻非结晶母体（如糖溶液）身上。除出现在升华后的“逆行破坏”以外，其主要结果是在初级干燥期间使产品温度（作用于升华界面）上升过高，避免这些现象发生的办法如下：增加结晶溶质和具有较高破坏温度的物质，以帮助升高混合物的破坏温度，这种结晶伴随物帮助形成一个更加稳固的母体；“热处理”，使亚稳定水晶化析出；严格控制冷冻干燥的条件。
    2二次干燥(解吸附)
    二次干燥是将产品中吸收的水分除去，在冷冻期间不能随着冰升华分离出来的水分。如果将未经二次干燥的产品置于室温下，那么产品中足量的水分会迅速使产品分解。
    产品的残余潮湿程度决定了用于二次干燥的时间，就制剂药品而言，湿度低于或接近于1%是最理想的。因为不可能使干燥产品的湿度百分比为零，故有一个限制条件，即低于1%左右。为了达到脱水目的，首先要提高产品温度以及降低工作仓压力。虽然二次干燥在初级干燥之后，一些吸收的水分仍能同冰的升华一起排除。
    二次干燥期间，产品应该升高的温度必须进行仔细考虑，如将一非热稳定物质抗生素暴露于高温下较长时间，可能导致它的严重分解。有时可这样选择，即短时间暴露于高温下，或长时间暴露于低温下。二次干燥期间，产品温度通常逐渐上升，最后等于搁板温度。如果没有精确的方法来确定温度是否满足要求，同时完成停机，那么干燥仍将继续下去。如果产品干燥迅速，这将导致不必要的能源和时间的浪费。另一方面，如果水分的吸收发生得很慢，由于时间不够，则湿度含量可能超过要求